ciclo celular

CICLO CELULAR

De acuerdo a la teoría celular establecida por el biólogo alemán Rudolf Virchoff en el siglo XIX, “las células sólo provienen de células”. Las células existentes se dividen a través de una serie ordenada de pasos denominados ciclo celular; en el la célula aumenta su tamaño, el número de componentes intracelulares (proteínas y organelos), duplica su material genético y finalmente se divide El ciclo celular se divide en dos fases

1) Interfase, 

que consta de:
• Fase de síntesis (S): En esta etapa la célula duplica su material genético para pasarle una
copia completa del genoma a cada una de sus células hijas.
• Fase G1 y G2 (intervalo): Entre la fase S y M de cada ciclo hay dos fases denominadas
intervalo en las cuales la célula esta muy activa metabolicamente, lo cual le permite
incrementar su tamaño (aumentando el número de proteínas y organelos), de lo contrario las
células se harían más pequeñas con cada división.

2) Fase M

Mitosis (M): En esta fase se reparte a las células hijas el material genético duplicado, a través de la segregación de los cromosomas. La fase M, para su estudio se divide en:

• Profase: En esta etapa los cromosomas (constituidos de dos cromátidas hermanas) se condensan en el núcleo, mientras en el citoplasma se comienza a ensamblar el huso mitótico entre los centrosomas.

• Metafase: Comienza con el rompimiento de la membrana nuclear, de esta manera los cromosomas se pueden unir al huso mitótico (mediante los cinetocoros). Una vez
unidos los cromosomas estos se alinean en el ecuador de la célula.

• Anafase: Se produce la separación de las cromátidas hermanas, las cuales dan lugar
a dos cromosomas hijos, los cuales migran hacia polos opuestos de la célula.

• Telofase: Aquí ambos juegos de cromosomas llegan a los polos de la célula y adoptan una estructura menos densa, posteriormente se forma nuevamente lanenvoltura nuclear. Al finalizar esta fase, la división del citoplasma y sus contenidos comienza con la formación de un anillo contráctil.

• Citocinesis: Finalmente se divide la célula mediante el anillo contráctil de actina y  miosina, produciendo dos células hijas cada una con un juego completo de cromosomas.

Cuando ya no se requieren más células, estas entran en un estado denominado G0, en el cual abandonan el ciclo celular y entran en un periodo de latencia, lo cual no significa que entren en reposo ya que éstas células presentan un metabolismo activo, pues si estas células reciben el estimulo adecuado abandonan el estado G0 y entran al G1. Algunas poblaciones celulares altamente especializadas como las fibras musculares o neuronas al entrar en estado G0 abandonan indefinidamente el ciclo celular.

PRÓXIMAMENTE LA REGULACIÓN DEL CICLO CELULAR  :3

Mutaciones inestables por repeticiones de tripletes

Mutaciones inestables por repeticiones de tripletes o expansiones con repeticiones inestables

Definicion: transtornos por una expansion en el interior de un gen o de un segmento del DNA que tiene unidades repetidas de 30 o mas nucleotidos que son adyacentes unos con otros. Puede ser:

-CAG

-CCG

-CTG

Caracteristicas

Los genes asociados a estas enfermedades presentan alelos normales que son polimórficos

Transmision de un gen en cada generacion el numero de repeticiones aumenta que sobrepasa el rango polimorfico que causa alteraciones en la expresion y funcion del gen

Las expansiones pueden deberse a  un tipo de error en la repeticiones del DNA (emparejamiento incorrecto con deslizamiento)

Tipo 1

Enfermedad de Huntington

Atrofia muscular espinal

Ataxia espinocerebelar 1 y 2

Tipo 2

Distrofia miotonica

Ataxia de Friederich

Sindrome de cromosoma x fragil

Clasificacion

• Clase 1: Enfermedades debidas a la expansión de repeticiones no codificantes que causan una pérdida de función proteica al alterar la transcripción del preRNA por parte del gen afectado. Ejemplos: síndrome del cromosoma X frágil y ataxia de Friedreich.

• Clase 2: Enfermedades debidas a expansiones de repeticiones no codificantes que confieren propiedades nuevas al RNA. Ejemplos: distrofias miotónicas 1 y 2, síndrome de temblor/ataxia asociados al cromosoma X frágil.

• Clase 3: Enfermedades debidas a la expansión repetitiva de un codón (ejemplo CAG para la glutamina) que confieren propiedades nuevas a la proteína afectada. Ejemplos: enfermedad de Huntington, ataxias espinocerebelosas.

MELAS

MELAS

El síndrome MELAS (miopatía, encefalopatía, acidosis láctica y episodios semejantes a apoplejías) es un trastorno neurodegenerativo progresivo caracterizado por episodios agudos neurológicos comparables a la apoplejía, asociados a la hiperlactatemia y la miopatía mitocondrial. 
Se desconoce la prevalencia exacta de la enfermedad. Los pacientes generalmente se presentan durante la infancia o la edad adulta temprana con crisis agudas, que pueden estar desencadenadas por una infección o por el ejercicio físico. Estas crisis asocian cefaleas con vómitos y, en ocasiones, signos de pseudoapoplejía, como confusión, hemiparesia y hemianopsia. A menudo se producen en pacientes con síntomas crónicos como debilidad muscular, sordera, diabetes, baja estatura, miocardiopatía, retraso en el desarrollo, pérdidas de memoria o trastornos de atención. 
La enfermedad está causada por mutaciones en el ADN mitocondrial. Se han identificado al menos 10 mutaciones diferentes, pero el 80 % de los casos se deben a la mutación 3243A> G en el gen del ARNt de leucina. Así pues, se suele mencionar esta mutación con el nombre de mutación de MELAS a pesar de su asociación con diversos cuadros clínicos: su prevalencia en la población general en Europa se ha estimado en 1/6 250. La mutación 3271T> C del gen ARNt Leu se asocia con el síndrome en un 7,5 % de los pacientes. 
El diagnóstico del síndrome MELAS se basa en el cuadro clínico y en la resonancia magnética nuclear cerebral. La RM puede revelar muchas lesiones hiperintensas en T2 en sustancia cerebral gris y blanca, mientras que la tomografía computarizada muestra atrofia cerebral y calcificación de los ganglios basales. En ellas se observa que las lesiones no se limitan a los territorios vasculares y por lo tanto que los episodios agudos no son apoplejías típicas. La acumulación anómala de lactato en sangre es frecuente y casi constante en el líquido cefalorraquídeo. La biopsia muscular es anómala en aproximadamente el 85 % de los pacientes. El análisis de la actividad de la cadena respiratoria muscular puede revelar una deficiencia del complejo I o una deficiencia combinada de los complejos I y IV. La identificación de la mutación causal debe tener en cuenta la heteroplasmia constante, es decir, su coexistencia con una población residual de ADN mitocondrial de tipo salvaje. La proporción de las mutaciones puede variar considerablemente entre los tejidos, pero con frecuencia es muy alta y por lo tanto pueden ser investigadas en sangre. 

En el síndrome MELAS es muy difícil el asesoramiento genético debido a la heteroplasmia. Las mutaciones en el ADN mitocondrial se transmiten por herencia materna, de modo que un hombre afectado no puede transmitir la enfermedad. La mutación se transmite a lo largo de la línea materna, pero su proporción es esencialmente impredecible. Aunque proporciones más altas de la mutación en la sangre de la madre tienen como resultado un mayor riesgo de dar a luz un niño con un fenotipo grave, hay muchos ejemplos de segregación extrema de la mutación de la madre al niño, que impiden una orientación genética adecuada genética a nivel individual. La heterogeneidad de las posibilidades en las proporciones de la mutación entre los tejidos dificulta teóricamente el diagnóstico prenatal. Se han realizado muy pocos ensayos clínicos adecuados con pacientes con MELAS. En un análisis reciente se ha encontrado que el dicloroacetato tiene efectos negativos a medio plazo. La evolución espontánea de la enfermedad con crisis agudas, remisión y recurrencia hace que sea difícil evaluar la mejoría clínica observada en algunos pacientes con MELAS sometidos a tratamientos de apoyo o los efectos perniciosos de tratamientos como el ácido valproico. El pronóstico del síndrome MELAS es desfavorable. Los pacientes pueden morir durante un episodio de apoplejía y a menudo desarrollan deterioro mental, pérdida de visión y audición y miopatías graves.

ADN MITOCONDRIAL

El ADN mitocondrial es una molécula bicatenaria y circular. En los humanos tiene un tamaño de aproximadamente 16.569 pares de bases. Tiene un pequeño número de genes: 37 genes que codifican elementos relacionados con la cadena de producción de energía, frente a los 20.000-25.000 genes totales que se encuentran en el genoma celular. Se organiza en nucleoides que contienen entre 5 y 7 cromosomas cada uno.

El ADN mitocondrial, como el resto de material genético, se transmite a las células hijas.

cada célula tiene un número variable de mitocondrias, y cada mitocondria un número variable de copias de su genoma. Este ADN está en replicación constante, y las mitocondrias se dividen independientemente del ciclo y del tipo celular. Además, cuando la célula eucariota va a dividirse las mitocondrias están repartidas aleatoriamente por el citoplasma, haciendo que las dos células hijas hereden cantidades distintas de mitocondrias. Todo esto significa que cualquier pareja de células del cuerpo tenga un número diferente de copias del genoma mitocondrial.

Otro factor importante es que las mitocondrias se heredan de la madre. Cuando el óvulo y el espermatozoide se juntan en la fecundación, las defensas del primero destruyen las pocas mitocondrias del segundo. Es decir, el genoma mitocondrial del padre no se transmite, y todas las copias son de origen materno.

Hay varios factores que hacen que el genoma mitocondrial mute con mayor frecuencia. Para empezar, está en replicación constante, así que solo por números ya hay una mayor probabilidad de que haya un error en la replicación. Al mismo tiempo, al ser la mitocondria el orgánulo respiratorio, su ADN está en contacto constante con compuestos de oxígeno muy tóxicos que pueden alterar su estructura (las llamadas “especies reactivas de oxígeno” o ROS). Algunas de las mutaciones resultantes pueden provocar enfermedades.

Hay descritas unas 150 mutaciones del genoma mitocondrial que acaban en enfermedad. Como este genoma solo codifica para 13 proteínas implicadas en la producción de energía (ya que la bacteria endocitada cedió gran parte de su ADN al núcleo celular), estas enfermedades tendrán que ver con esa función. Los tejidos afectados suelen ser los que más energía utilizan: músculos, cerebro, corazón, hígado y riñones. Algunos ejemplos son:

• Neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON): pérdida bilateral de la visión central causada por una atrofia del nervio óptico. También pueden aparecer trastornos en el sistema circulatorio, en el sistema nervioso periférico y en el cerebelo.
• Síndrome de epilepsia mioclónica con fibras rojo-rasgadas (MERRF): epilepsia, convulsiones generalizadas y miopatía. También puede aparecer demencia, sordera, atrofia óptica, fallo respiratorio o cardiomiopatía.
• Diabetes de herencia materna con sordera: diferente de los dos tipos más frecuentes de diabetes. El nombre lo dice todo.

Mosaicismo

MOSAICISMO

El mosaicismo consiste en la presencia en un individuo o un tejido de al menos dos líneas celulares que son genéticamente diferentes pero que proceden de un único cigoto. Aunque solemos considerar que nosotros mismos estamos constituidos por células que son portadoras de un complemento de genes y de cromosomas idéntico, realmente ésta es una contemplación demasiado simplista. Ya se ha introducido el concepto de mosaicismo debido a inactivación del cromosoma X, que genera dos poblaciones diferentes de células somáticas en los individuos de sexo femenino, una población constituida por células en las que el cromosoma X paterno es el cromosoma activo y otra población en la que el cromosoma X es el de origen materno. 

En términos más generales, las mutaciones originadas en una sola célula durante la vida prenatal o posnatal pueden originar clones de células genéticamente diferentes a partir del cigoto original debido a que una vez que se produce una mutación ésta puede persistir en todos los descendientes clonales de dicha célula . El mosaicismo respecto a alteraciones numéricas o estructurales de los cromosomas es un fenómeno clínicamente importante  y sabemos que la mutación somática es un elemento contribuyente importante en muchos tipos de cáncer . El mosaicismo respecto a mutaciones en genes únicos, tanto de células somáticas como de células de la línea germinal, explica diversas observaciones clínicas infrecuentes como la neurofi bromatosis segmentaria, en la que las manifestaciones cutáneas no son uniformes y aparecen de manera parcheada, y la recurrencia de la osteogénesis imperfecta (un trastorno autosómico dominante con penetrancia intensa) en dos o más hijos de progenitores no afectados.

Mosaicismo somático

Una mutación que altera la morfogénesis y que aparece durante el desarrollo embrionario se podría manifestar en forma de una alteración segmentaría o parcheada, según la etapa en la que se produjo la mutación y según las células somáticas en las que se originó.

Mosaicismo en las células germinales

 la posibilidad de que un trastorno autosómico ligado al cromosoma X y causado por una mutación nueva pueda aparecer más de una vez en un grupo de hermanos es baja debido a que las mutaciones espontáneas son generalmente infrecuentes. de manera que la aparición de dos mutaciones independientes de este tipo en el mismo gen y en la misma familia es extraordinariamente infrecuente.

un pequeño video para entender mejor el tema ^^

Retinoblastoma

¿Qué es el retinoblastoma?

El retinoblastoma es un tipo de cáncer poco frecuente que se produce en la retina (la capa más profunda del ojo, ubicada en la parte posterior, que recibe las imágenes necesarias para la visión). 

El retinoblastoma se producen a causa de la mutación de un gen supresor de tumores (denominado RB1), que se encuentra en el cromosoma #13. Se necesitan dos mutaciones (o cambios en un gen) para destruir este gen y causar el crecimiento descontrolado de células. Cuando el retinoblastoma es hereditario (40 por ciento de los casos), la primera mutación se hereda de uno de los padres, mientras que la segunda se produce durante el desarrollo de la retina. Cuando el retinoblastoma es esporádico (60 por ciento de los casos), ambas mutaciones se producen durante el desarrollo de la retina. Esporádico significa que ocurre por azar. También se han descubierto alteraciones en el gen RB1 en otros tumores, entre los que se encuentran el osteosarcoma y el cáncer del mama.

¿Cuáles son los síntomas del retinoblastoma?

Dolor o enrojecimiento alrededor de uno o ambos ojos
• Leucocoria. Reflejo de luz blanca que se produce en determinados ángulos cuando la luz pasa por la pupila.
• Estrabismo (también llamado bizquera u ojo perezoso). Desviación de los ojos, en la cual uno o ambos no "miran" en la misma dirección.
• Escasa visión o cambios en la visión del niño

El método más tradicional para determinar los estadios del retinoblastoma es el de Reese-Ellsworth (este sistema es únicamente para tumores que no se propagaron más allá del ojo):

• Grupo I. Implica uno o más tumores cuyo tamaño es inferior a 4 diámetros discales (DD) y están ubicados en o detrás del Ecuador.*
• Grupo II. Implica uno o más tumores cuyo tamaño oscila entre los 4 y 10 diámetros discales y están ubicados en el Ecuador o detrás del mismo.
• Grupo III. Abarca cualquier lesión que se encuentre frente al Ecuador o todo tumor cuyo tamaño supere los 10 diámetros discales.
• Grupos IV. Implica tumores múltiples cuyos tamaños superan los 10 DD, o cualquier lesión que se extienda más allá de la parte anterior de la ora serrata (parte periférica de la retina).
• Grupo V. Implica tumores muy grandes que abarcan más de la mitad de la retina y que se han propagado al cristalino (el material gelatinoso que rellena el ojo)

El "Ecuador" es una línea imaginaria que divide el ojo en dos partes iguales: la parte de adelante y la parte de atrás

Síndrome de Angelman

En 1965, el Dr. Harry Angelman, médico inglés, describió por primera vez a tres niños con características similares, ahora conocidas, como el síndrome de Angelman (AS). Él notó que todos tenían rigidez, andar espástico, ausencia de habla, risa excesiva y crisis convulsivas. La enfermedad fue considerada sumamente rara, y muchos médicos dudaron de su existencia. El diagnóstico fue puramente clínico.

El síndrome de Angelman (SA) es una enfermedad de base genética, causada por anomalías que afectan a un único gen de expresión materna, el gen UB3A1 . El tipo de alteraciones genéticas que inactivan la región 15q11-q13 son las siguientes: 
a) deleción de 4-6 megabases (70- 75 %) 
b) microdeleciones (< 1 %) que afecten al centro imprinting (CI) o al área donde reside el gen UB3A; c) reorganizaciones cromosómicas (< 1%) del tipo translocaciones o inversiones
d) disomía uniparental paterna (DUP) entre 2 y 5%; e) defectos del CI (1-5%)
f) mutaciones intragénicas relacionadas con la metilación del gen UB3A (10-15%)

Existe un 10-15% de los casos que cumplen los criterios diagnósticos, pero los estudios genéticos no revelan ninguna alteración, incluyendo resultados negativos en la prueba del gen UB3A2.

El síndrome de Angelman, normalmente no se reconoce en el recién nacido o en la infancia, dado que los problemas de desarrollo son inespecíficos durante este tiempo. La edad más común de diagnóstico está entre los 3 y 7 años, cuando las conductas, características y rasgos, se hacen más evidentes. 

Los niños con SA se caracterizan por hipopigmentación, dismorfia craneofacial (microcefalia, prognatismo, protusión lingual), marcha espasmódica, lenguaje prácticamente nulo, risa inmotivada, hipermotricidad, retraso mental grave y convulsiones.

Tratamiento
No existe cura o tratamiento específico. El tratamiento actual está dirigido a aliviar los problemas de la enfermedad. Puede incluir:

 Fármacos antiepilépticos para tratar las convulsiones; 
• Terapias conductuales; 
• Medicamentos estimulantes como el metilfenidato para la hiperactividad
• Programas de formación y de enriquecimiento educativo
• Terapia física
• Terapia ocupacional
• Terapia del habla
• Corrección quirúrgica de ojos bizcos (estrabismo)
• Dietas especiales en caso de estreñimiento
• Tratamiento ortopédico para la escoliosis u otros problemas

Es muy importante establecer la extensión de la enfermedad en un individuo diagnosticado con el síndrome de Angelman (AS). Se recomiendan las siguientes evaluaciones:

• Resonancia magnética (MRI) de cráneo y electroencefalograma (EEG).
• Examen físico y ortopédico.
• Examen de ojos para evaluar si hay estrabismo, albinismo ocular (que puede estar presente en los casos de deleción del cromosoma 15 y agudeza visual.
• Evaluación del desarrollo. 
• Evaluación del reflujo gastroesofágico en los bebés y niños pequeños. Evaluación de la dieta para asegurar que tengan un buen estado nutricional.

Enfermedad de Huntington

Enfermedad por expansion de microsatelites

Herencia autosómica dominante

Localización cromosómica en 4p

Mutación: gen HD que induce a la proteína huntingtina (no se conoce su función)

Patogenia: expansión de una secuencia de repeticiones CAG, que codifica la poliglutamina en el exón 1.

• Los alelos HD normales tienen entre 10 y 26 repeticiones CAG
• Los alelos mutantes tienen más de 36 repeticiones
• 3% de los pacientes desarrollan la enfermedad de debido a una expansión de repeticiones CAG nueva (entre 27 y 35 repeticiones CAG) y el 97% heredan un alelo mutante de un progenitor afectado
• La expresión de la huntingtina mutante causa disfunción neuronal, atrofia cerebral generalizada, alteraciones de los neurotransmisores
• En la edad adulta suelen tener entre 40 y 55 repeticiones menos que en la juventud con más de 60 repeticiones
• Los pacientes que tienen entre 36 y 41 repeticiones CAG en HD presentan una penetrancia reducida

Epidemiologia: 3 a 7 de 100.000 recien nacidos

Es un padecimiento neurodegenerativo progresivo con por lo general de inicio tardío 35 a 45 años pero existen casos con inicio entre 10 a 20 años denominados juveniles que corresponden a 10%

Los pacientes mueren entre 10 a 15 años

Manifestaciones clinicas

• Atrofia difusa grave del neoestriado es patognomónico de esta enfermedad
• Caracterizado por alteraciones motoras involuntarias: como corea caracterizados por movimientos bruscos, irregulares, impredecibles, que pueden afectar extremidades, lengua, boca y musculatura axial del tronco
• Alteraciones oculares
• Afectación del lenguaje, escritura y movimientos finos
• Alteraciones psiquiátricas y de memoria
• Presentan irritabilidad, agresividad, apatía, trastornos de ansiedad y trastorno obsesivo compulsivo
• Atención disminuida errores, problemas para resolver problemas y disminución del rendimiento escolar o laboral
• Los trastornos del comportamiento disminuyen a medida que avanza la enfermedad.

Diagnóstico

• Manifestaciones clínicas
• La historia familiar
• Estudios de imagen
• Estudio molecular del gen de la huntingtina

Tratamiento

Apoyo psicológico

Para los movimientos involuntarios se usa haloperidol

Para la depresión antidepresivos tricíclicos o inhibidores de la recaptura de serotonina

IMPRONTA GENÓMICA

IMPRONTA GENOMICA 

Se denomina impronta genómica a la expresión diferente de algunos genes en función del sexo del progenitor del que han sido heredados. La mitad del material genético de cada individuo es de origen paterno y la otra mitad materno

¿Qué es ?

 La impronta genómica es un mecanismo de regulación genética por el cual existe un comportamiento distinto de cada alelo de un gen en función de su origen parental.
El marcaje ocurre antes de la fertilización, tiene lugar durante la producción de las células germinales masculinas o femenina, de modo que después de la concepción los genes no se expresaran en el alelo que éste marcado (el paterno o el materno). Estos genes estarán marcados o no según hayan sido heredados de la madre o del padre. La impronta puede borrarse, ya que un mismo gen en unas generaciones puede ser heredado del padre y en otras de la madre

La impronta o marcaje genómico no supone cambios en la secuencia de nucleótidos del DNA en esos genes, sino que ésta se produce por la adición de grupos metilos a los residuos de citosina de los dinucleótidos formados por citosina y guanina (CpGs). 

 Los grupos metilos pueden crear una configuración local de la cromatina que hace los genes inaccesibles y por ello transcripcionalmente inactivos. En general, un alto nivel de metilación de los genes se relaciona con un bajo nivel transcripcional, aunque no siempre es así. Los genes que están sujetos al fenómeno de impronta genómica tienen sitios CpG que dependiendo del origen paterno o materno están o no metilados.

Donde se lleva a cabo

Durante la embriogénesis, en el período de preimplantación, ocurre una desmetilación general del genoma que también afecta a los sitios CpG de los genes con impronta genómica, pero algunos sitios en estos genes retienen su metilación. Así, en el gen
H19, que es un gen sometidos al marcaje genómico, se observo que los sitios CpG de este gen están metilados en el espermatozoide y no en el oocito, y esta metilación se conserva en el alelo paternal inactivo en el proceso de desmetilación de la fase de preimplantación

Actualmente que se sabe

Los genes con impronta genómica se organizan en dominios cromosómicos donde se colocan unos muy cerca de otros lo que sugiere que exista una regulación común para ellos.Hay dos regiones en el genoma humano en las que se han identificado genes con impronta genómica, en el brazo largo del cromosoma 15 la región q11-q13 y en el brazo corto del cromosoma 11 la región p15.5. Muy recientemente se ha encontrado un gen improntado en una tercera región cromosómica, 7q31-34

Patología

Los genes que están marcados, “improntados”, en el alelo procedente de uno de los progenitores, son inactivos en ese alelo y se expresan solamente en DNA heredado del otro progenitor. Por ello, para el correcto desarrollo se requiere la contribución del material genético paterno y materno, es decir, una contribución biparental. Esta aportación biparental puede alterarse por dos mecanismos:

•  Cuando existe una deleción en el cromosoma que contiene el gen activo. El gen del otro alelo no puede suplir su función, porque está inactivado, y por tanto va a existir una repercusión fenotípica.
•  Cuando ambas copias de un cromosoma determinado, o de un segmento cromosómico, proceden de un solo progenitor. Esto se denomina disomía uniparental (DUP), si los dos cromosomas son idénticos, resultado de duplicación de un sólo cromosoma, se habla de isodisomía, si los cromosomas presentes son los dos homólogos de un mismo progenitor se denomina heterodisomía

Síndromes:  Síndrome de Prader-Willi, síndrome de Angelman y Síndrome de Beckwith-Wiedeman 

Pero hablaremos de ellos en otra ocasión, para mas información puedes consultar el siguiente articulo...venga click aquí

SÍNDROME DE RETT

Síndrome de RETT

CARACTERÍSTICAS FENOTÍPICAS PRINCIPALES

Edad de inicio: neonatal a infancia temprana.

Regresión en el desarrollo neurológico.

Movimientos estereotipados y repetitivos de las manos

El síndrome de Rett (MIM 312750  TRASTORNO DOMINANTE LIGADO AL X,  Mutaciones de pérdida de función en el gen MECP2.

En muy pocos pacientes con síndrome de Rett atípico existen mutaciones en un alelo del gen CDKL5

que también es ligado al X. La CDKL5 es una treonina/serincinasa, pero se conoce muy poco acerca de su función.

Patogénesis

El MECP2 codifica una proteína nuclear que se enlaza al DNA metilado y recluta histona desacetilasas para las regiones de DNA metilado.

El cerebro de los pacientes con el síndrome de Rett es pequeño y presenta atrofia cortical y cerebelar sin pérdida de neuronas.

Por tanto, el síndrome de Rett no es una enfermedad degenerativa típica. En gran parte del córtex y el hipocampo, las neuronas de los pacientes afectados son más pequeñas y están dispuestas de forma más densa que lo normal; también tienen un patrón de ramificaciones dendríticas simplificado. Esas observaciones sugieren que la MeCP2 es importante para establecer y mantener las interacciones neuronales, y no para la proliferación de los precursores neuronales o para la determinación neuronal.

El síndrome de Rett clásico es un trastorno progresivo del desarrollo neurológico, que ocurre casi exclusivamente en  niñas.

Tras un desarrollo aparentemente normal hasta los 6 a 18 meses, las pacientes entran en un corto período de enlentecimiento del desarrollo, estancamiento de este y desaceleración del crecimiento de la cabeza. Después las pacientes pierden con rapidez el habla y las habilidades motoras adquiridas, sobre todo la utilización voluntaria de las manos. Con la progresión de la enfermedad, desarrollan movimientos estereotipados de las manos, irregularidades de la respiración, ataxia y convulsiones, hasta presentar un retraso mental grave y desarrollar espasticidad, rigidez y escoliosis progresivas, sólo se observa en niños con mosaicismo somático para una mutación en MECP2 o con un cromosoma X extra.

Control y tratamiento

El diagnóstico de síndrome de Rett se sospecha por las características clínicas y suele confirmarse mediante las pruebas de DNA.

Criterios diagnósticos clínicos para el síndrome de Rett típico comprenden las etapas prenatales y perinatales

normales, circunferencia craneal normal al nacer, un desarrollo relativamente normal hasta los 6 meses de edad, desaceleración del crecimiento craneal entre los 6 y los 48 meses, pérdida de las habilidades manuales adquiridas y de los movimientos voluntarios entre los 5 y los 30 meses de edad y el posterior desarrollo de movimientos manuales estereotipados, afectación del lenguaje expresivo y receptivo, grave retraso psicomotor y desarrollo de apraxia de la marcha y ataxia del tronco entre los 12 y los 48 meses de edad.

No hay tratamiento curativo.

TERATÓGENOS

¿Qué es un teratógeno?

Se define TERATOGENO como “todo agente ambiental capaz de desviar el desarrollo hacia la anormalidad”. El desarrollo embrionario y fetal 
normal puede ser alterado por diversos factores externos, como agentes físicos, químicos o biológicos, los que al inducir alguna anormalidad suelen ser  causa de defectos congénitos y por ello se les ha denominado teratógenos (del griego teratos, “monstruo” y genos o génesis, “nacimiento u origen”). 
Las anomalías congénitas son alteraciones estructurales o funcionales presentes al nacimiento, que pueden ser de origen genético, adquirido o la combinación de ambos factores.

Cualquier anormalidad en la formación normal de un feto es denominada “DISMORFOGENESIS”. Esos defectos en la morfogénesis pueden ser explicados por alteraciones en la formación tisular, por fuerzas mecánicas o por ruptura de la continuidad del tejido. Por otra parte, cualquier alteración en la morfogénesis, se puede presentar como una malformación, una 
deformación, una disrupción o una displasia.

MALFORMACIÓN:
Es un término reservado para los cambios permanentes ocurridos durante la vida intrauterina, producidos por una anormalidad intrínseca del desarrollo de alguna estructura del cuerpo. Podría ser debido a errores en la proliferación celular, en la diferenciación, migración, o incluso en la programación de la 
muerte celular y en la comunicación intercelular. 
• DEFORMACIÓN:
Se refiere a las alteraciones causadas por un mecanismo de presión inusual sobre el feto en desarrollo. Puede ser ocasionado por la posición del bebé, por anomalías uterinas, por presión de otro feto en los casos de embarazos múltiples, por escasez de liquido amniótico o incluso, por anomalías neurológicas intrínsecas que no permitan un normal movimiento articular o 
muscular del bebé. 
• DISRUPCIÓN:
Afecta estructuras que venían teniendo un desarrollo normal. Un agente externo puede causar daño o destrucción de tejido con muerte celular, usualmente en una zona claramente limitada que no corresponde a un área embriológica específica; por eso, las áreas aledañas suelen estar bien desarrolladas. Los agentes disruptivos pueden ser mecánicos (como en el caso de las bandas amnióticas), infecciones virales intrauterinas (herpes o rubéola), o isquemia tisular. 
• DISPLASIA:
Se refiere a un defecto estructural que resulta de una organización celular anormal o función alterada, que como norma, sólo compromete un mismo tipo de tejido en todo el cuerpo. La mayoría de estos defectos son causados por 
genes mutados que afectan vías intracelulares o metabólicas intermedias. Las displasias no suelen presentar anomalías grandes evidentes desde el nacimiento y suelen ir apareciendo gradualmente durante los primeros años de 
vida, agravándose más con el paso de los años.

TIPOS:

Los defectos congénitos pueden presentarse de muy variadas maneras. 
Pueden estar solos o acompañados de otras alteraciones; en estos casos, la asociación puede ser al azar o puede tomar un patrón específico recurrente. 
Esto es lo que se conoce como defectos aislados o múltiples. Por otra parte, la severidad de ellos nos permite clasificarlos como anomalías mayores o menores.

Anomalía Mayor:
Un defecto congénito MAYOR, puede ser definido como un defecto que de no ser corregido compromete significativamente el funcionamiento corporal normal, o que reduce la expectativa normal de vida. Ejemplos de esto pudieran ser la estenosis pilórica, el labio y paladar hendido o las cataratas. Se cree 
que alrededor del 3% de los recién nacidos presentan alguna anomalía congénita mayor. Esta cifra puede subir a un 5 o 6%, dado que algunas anormalidades no son evidentes desde el nacimiento y sólo presentan alteraciones funcionales un poco mas tarde.

Anomalía menor:
La anomalía MENOR es aquella alteración que tiene primariamente una significación cosmética, pero no compromete tan seriamente la forma o funcionalidad corporal. Suelen encontrarse en menos del 4% de los individuos 
normales, por lo general son aisladas y pueden presentarse en familias, frecuentemente con patrón de herencia autosómico dominante. Se estima que en el 13% de los bebés recién nacidos se diagnostica una anomalía menor. 
Menos del 1 % de ellos tienen dos anomalías no relacionadas y aproximadamente, 1 de cada 2000 presenta simultáneamente tres anomalías 
menores no relacionadas. Sin embargo, en todo recién nacido que tenga tres o más anomalías menores, debe considerarse la presencia de un síndrome dismórfico. En la gráfica 2 veamos la clasificación mencionada.
Lo más importante es saber diferenciar entre una anomalía menor y una variante normal. El término "variante normal", por su parte, se aplica a aquellos hallazgos físicos que caen en el espectro de la configuración normal del ser humano, pero que no son los que suelen estar presentes en la gran mayoría de las personas.

Clasificación de enfermedades genéticas

Sindrome de PRADER WILLI

El síndrome de Prader-Willi (PWS) 

es una enfermedad genética caracterizada por obesidad con hipotonía e hipogenitalismo, acromicria y retraso mental. 

La hipotonía es severa en la época neonatal, conlleva infecciones respiratorias y problemas de alimentación. La obesidad se inicia entre los 6 meses y los 6 años. Existe un fenotipo conductual muy característico; en los primeros años de vida son niños alegres y bonachones. En la segunda infancia empiezan los problemas de comportamiento, se vuelven obstinados, tienen tópicos de lenguaje que repiten muy a menudo y son frecuentes los accesos de cólera. Puede aparecer diabetes no cetógena. El coeficiente intelectual es variable, sin que se pueda descartar la existencia de retraso mental que puede ser variable. Se trata de una enfermedad sistémica con variabilidad en la expresión clínica. Frecuencia estimada en población general 1/15.000 a 1/25.000 recién nacidos vivos.

Etología 

El síndrome de Prader-Willi (PWS) se debe a la falta de expresión de genes paternos de la región 15q11-q13. Suele presentarse de forma esporádica, aunque se han descrito algunos casos familiares (< 1%). Aproximadamente el 70% de los casos se producen por deleciones de origen paterno en la región 15q11-q13. El 28% de los casos son debidos a disomía uniparental materna y menos del 2% son causados por alteraciones de imprinting. En todos los casos el PWS afecta al gen SNRPN.

Diagnóstico 

En todos los caso el PWS puede ser diagnosticado por técnicas de hibridación, PCR e hibridación in situ fluorescente (FISH) 

Recurrencia 

La mayoría de los casos son esporádicos. El riesgo de recurrencia para los hermanos del afectado es insignificante si se trata de una deleción paterna o de una disomía uniparental materna. Si existe translocación equilibrada paterna, el riesgo depende del tipo de translocación y empíricamente es alrededor del 1-2%. En el caso de mutación de imprinting, el riesgo de recurrencia no puede ser evaluado, pero siempre puede realizarse un diagnóstico prenatal.