Sindrome del varon xx

El síndrome del varón con cariotipo 46 XX o reversión sexual XX o trastorno testicular del desarrollo sexual 46 XX es una enfermedad rara. Es un trastorno de la diferenciación sexual en el que existe discordancia entre el sexo cromosómico (femenino), y el fenotipo y el gonadal que son masculinos. Los varones 46XX pueden dividirse en dos categorías: los que tienen cantidades variables de secuencias del cromosoma Y, y los que no las presentan, que constituyen tan solo el 10% de los casos. Los portadores de secuencias del cromosoma Y tienen el gen SRY en uno de sus cromosomas X. Si el espermatozoide portador del cromosoma X con el gen SRY fecunda, se constituirá un embrión 46 XX con gen SRY, la gónada fetal producirá hormona antimulleriana, que inducirá la diferenciación masculina de los genitales externos. Se cree que el gen SRY codifica el llamado factor determinante de la diferenciación testicular, cuya presencia y expresión son necesarias para inactivar las señales de diferenciación sexual femenina y activar la diferenciación sexual masculina.

Se han descrito tres grupos según el fenotipo: varones con fenotipo masculino normal, varones con genitales ambiguos y hermafroditas verdaderos

Aparece en uno de cada 20.000-25.000 recién nacidos varones

La mayoría presentan fenotipo masculino, testículos pequeños, azoospermia, infertilidad ginecomastia  y menos frecuentemente, talla baja, criptorquidia e hipospadias.

El diagnóstico se basa en el cariotipo, en el que se identifica incongruencia entre el sexo cromosómico, el fenotípico y gonadal

Hermafroditismo

Hermafroditismo Verdadero

Los trastornos de la diferenciación sexual se agrupan en tres categorías: pseudohermafroditismo masculino, pseudohermafroditismo femenino y hermafroditismo verdadero. Cada uno comprende un amplio espectro de síndromes  ymanifestaciones clínicas. El hermafroditismo verdadero da cuenta de menos de 10 % de los casos de diferenciación sexual anormal y es el más raro.Se presenta en uno de cada 20 mil recién nacidos y se conocen más de 400 casos en la literatura. Aunque se han informado casos familiares, la mayoría es esporádico

El hermafroditismo verdadero se caracterizapor tejido gonadal ovárico y testicular en unamisma persona. Las gónadas pueden encontrarse en cualquiera de las siguientes combinaciones:

a)un testículo y un ovario
b) cualquier gónaday un ovotestes
c) dos ovotestes.

Un ovotestes y un ovario es la combinación más común y confrecuencia las gónadas tienen una localización anatómica anormal. El cariotipo 46, XX es el másfrecuente (60 %), el 46, XY se observa en 7 % y 33 % corresponde a un mosaico.


Los pacientes con hermafroditismo verdadero no presentan malformaciones en otros órganos y sistemas, desarrollan inteligencia normal y en general tienen una buena expectativa de vida, aunque tienen 2.6 % de riesgo de desarrollar neoplasias gonadales. La reciente identificación de genes en el cromosoma Y que determinan un desarrollo embrionario masculino hacen que el estudio molecular del cromosoma Y sea fundamental en el diagnóstico del hermafroditismo verdadero. 

Síndrome de Treacher-Collins

Síndrome de Treacher-Collins

El síndrome de Treacher-Collins es un trastorno congénito del desarrollo craneofacial caracterizado por una displasia otomandibular simétrica bilateral sin anomalías de las extremidades, asociado a diversas anomalías de cabeza y cuello.

Epidemiología

Se estima una incidencia anual al nacimiento de 1/50.000 nacidos vivos.

Descripción clínica

Los niños presentan un dismorfismo facial característico, con hipoplasia simétrica y bilateral de los huesos malares y del reborde infraorbitario (80% de los casos) y de la mandíbula (78%) (retrognatia, retrogenia), que comporta una mal oclusión dental, caracterizada con frecuencia por una apertognatia anterior (también llamada ''mordida abierta''). Principalmente, se observa una hipoplasia de tejidos blandos a nivel del hueso malar, del reborde orbitario inferior y de la mejilla. También se observan anomalías en la articulación temporomandibular que conllevan una limitación de la apertura bucal de gravedad variable, oblicuidad antimongoloide de las fisuras palpebrales (89%) y coloboma del párpado inferior en el punto de encuentro entre el tercio externo y medio (69%), con ausencia de pestañas en el tercio externo del párpado inferior. El paladar es ojival, y ocasionalmente se observa paladar hendido (28%). A menudo (60%) se dan anomalías del oído externo, como microtia o anotia, atresia del conducto auditivo externo, y anomalías de la cadena de huesecillos, que causan una pérdida de audición. La inteligencia es generalmente normal. Durante los primeros años de vida, pueden manifestarse dificultades respiratorias y de nutrición debido a la estrechez de las vías respiratorias altas y a la apertura limitada de la boca. Otros síntomas menos comunes son: encondromas y/o fístulas pretragales, anomalías de la columna y cardiopatías y fisuras comisurales bilaterales.

Etiología

El síndrome está causado por mutaciones en el gen TCOF1 (5q32-q33.1) que codifica para la fosfoproteína nucleolar Treacle, o en los genes POLR1C (6p21.1) o POLR1D (13q12.2), que codifican para las subunidades I y III de las ARN polimerasas.

Diagnóstico prenatal

El diagnóstico prenatal es posible mediante el análisis molecular de muestras de vellosidades coriónicas (CVS). Una ecografía prenatal puede revelar el síndrome al mostrar un típico dismorfismo facial con anomalías del oído bilaterales.

Consejo genético

La transmisión es autosómica dominante con un 90% de penetrancia y expresividad variable, incluso entre afectados pertenecientes a la misma familia. Las mutaciones en el gen POLR1C se heredan de forma autosómica recesiva. 

Manejo y tratamiento

El manejo es multidisciplinar. En caso de insuficiencia respiratoria postnatal, deben considerarse una traqueotomía, una ventilación no invasiva (VNI) o una distracción mandibular. La cirugía plástica y maxilofacial permite corregir: hipoplasia de tejido blando (remodelación facial con lipoestructura), hipoplasia ósea (distracción quirúrgica del hueso, injertos óseos), coloboma del párpado y paladar hendido (reparación quirúrgica). El tratamiento de la limitación de la apertura bucal es muy complicado. Se necesita cirugía otorrinolaringológica especializada para las anomalías del oído medio (cirugía funcional) y del oído externo (reconstrucción auricular). El manejo de los problemas de audición debe ser precoz (prótesis acústicas y cirugía funcional) para favorecer un desarrollo normal.

Pronóstico

El pronóstico de las formas moderadas de la enfermedad es favorable con un tratamiento adecuado.

DIFERENCIACIÓN SEXUAL

La determinación del sexo genético tiene lugar en el momento de la fecundación, mientras que la diferenciación de los sexos gonadal y genital se produce durante periodos críticos de la vida fetal. Sus etapas, su regulación génica y las proteínas y esteroides implicados en la diferenciación sexual han sido objeto de numerosos estudios a lo largo de la segunda mitad del siglo XX; sin embargo, prosiguen las investigaciones a principios del siglo XXI. Cada etapa está sujeta a posibles alteraciones que pueden condicionar anomalías en todos o en alguno de los tres niveles de diferenciación sexual: el cromosómico, el gonadal o el genital, dando lugar a los denominados “trastornos o anomalías de la diferenciación sexual”. Cuando estos comportan una diferenciación genital externa ambigua o discordante con el sexo genético o gonadal, pueden ser denominadas “estados intersexuales”.

ALTERACIONES EN LA NORMAL DIFERENCIACIÓN SEXUAL Y CLASIFICACIÓN DE LAS CORRESPONDIENTES ANOMALÍAS.

Las anomalías de la diferenciación sexual (ADS), comporten o no un “estado intersexual”, han sido clasificadas de diversas formas. En este artículo seguimos la clasificación derivada del consenso internacional alcanzado en el año 20063 sobre nomenclatura y clasificación. Esta primera clasificación está basada en el cariotipo, de modo que se distinguen tres grandes tipos de ADS: cuando existen anomalías en los cromosomas sexuales, cuando el cariotipo es femenino 46,XX y finalmente cuando el cariotipo es masculino 46,XY. Es importante recalcar que en este consenso han desaparecido varios términos anteriormente utilizados: “hermafroditismo verdadero” ha sido sustituído por “quimera o ADS ovotesticular”, el “pseudohermafroditismo femenino” por “ADS 46,XX” y el “pseudohermafroditismo masculino” por “ADS 46,XY”. A su vez, las ADS con cariotipo 46,XX se subclasifican, según las etiologías en anomalías del desarrollo ovárico, cuando ha existido una virilización por la presencia de un exceso de andrógenos durante la vida fetal con las diferentes etiologías y finalmente algunas malformaciones múltiples. Las ADS con cariotipo 46,XY se clasifican también según las etiologías en anomalías primarias del desarrollo testicular con los diferentes genes implicados hasta ahora conocidos, las anomalías de la síntesis o de la acción de los andrógenos con los diferentes genes implicados, las anomalías de la síntesis o de la acción del factor inhibidor de los conductos de Müller, otros síndromes que asocian malformaciones múltiples y finalmente se mencionan el hipospadias aislado y la criptorquidia.

Anomalías de la diferenciación sexual (ADS) con cariotipo 46,XX 

La clasificación actual de las anomalías de la diferenciación sexual (ADS) que se acompañan de cariotipo 46,XX. El primer apartado incluye todas las posibles anomalías de diferenciación de la gonada femenina, el ovario, mientras que en el segundo se presentan todas las causas de virilización de los genitales femeninos cuando la gonada presenta una diferenciación normal en ovario y el tercer apartado incluye malformaciones urogenitales múltiples que simulan una virilización. En la tabla 4 se resumen las anomalías de la diferenciación sexual (ADS) de causa monogénica o cromosómica conocida con sus características fenotípicas y bioquímicas, entre ellas las que llevan el cariotipo 46,XX. Las características clínicas, bioquímicas y moleculares y el tratamiento de la forma más frecuente (la hiperplasia suprarrenal congénita, HSC) pueden ser revisados en las referencias 2 y 4, así como en el Protocolo correspondiente a la HSC. 

Anomalías de la diferenciación sexual (ADS) con cariotipo 46,XY 

La clasificación actual de las anomalías de la diferenciación sexual (ADS) que se acompañan de cariotipo 46,XY. El primer apartado incluye las anomalías de diferenciación de la gonada masculina, el testículo, en el segundo se presentan las anomalías en la síntesis o en la acción de los andrógenos, en el tercero las anomalías de síntesis o de acción del factor inhibidor de los conductos de Müller (MIF) y en el cuarto se clasifican síndromes malformativos aislados o complejos.

Esteroidogenesis

Producción de esteroides en la etapa fetal: la esteroidogénesis se refiere al proceso por el cual el acetato, colesterol, esteroides precursores o ambos son biotransformados a esteroides

Producción de esteroides en la suprarrenal fetal: la suprarrenal fetal tiene tres zonas definidas: 1) interna o fetal, 2) de transición y 3) externa, que producen sulfato de dehidroepiandrosterona, cortisol y aldosterona

El mecanismo de regulación del eje hipotálamo- hipófisis-suprarrenal del feto humano  es similar a ladel adulto. Las deficiencias enzimáticas tienen como resultado la producción insuficiente de esteroides

Producción de esteroides por el testículo fetal: as células de Leydig se diferencian entre las semanas 8 y 10 de gestación y expresan un receptor  para la hormona gonadotropina coriónica humana (hCG)  y hormona luteinizante (LH) en la vida posnatal que favorecen la proliferación celular y la producción de testosterona

Mecanismo de acción de los esteroides sexuales: testosterona y la DiHidrotestosterona se unen a un receptor proteínico localizado en el citosol. El resultado puede ser la activación o represión de la síntesis de proteínas, dependiendo del tejido

Función de los andrógenos: intervienen en la diferenciación testicular y dirigen la diferenciación y maduración de los caracteres sexuales secundarios.

CLASIFICACIÓN DE LOS DESÓRDENES DEL DESARROLLO SEXUAL DESÓRDENES DEL DESARROLLO SEXUAL POR ANOMALÍAS CROMOSÓ-MICAS

A: DDS 47,XXY (síndrome de Klinefelter y sus variantes).

B: DDS 45,X (síndrome de Turner y sus variantes).

C: DDS 45,X/46,XY (disgenesia gonadal mixta).

D: DDS 46,XX/46,XY (quimerismo).

DESÓRDENES DEL DESARROLLO SEXUAL 46,XY (DDS 46,XY)

A: Desórdenes del desarrollo gonadal (testicular)

1. Disgenesia gonadal completa o parcial (p. ej. SRY(mutación), SOX9 (mutación), SF1 (deleción o mutación),

WT1 (mutación), DHH (mutación), entre otros).

2. DDS ovotesticular.

B: Desórdenes en la síntesis o acción de los andrógenos

1. Desórdenes en la síntesis de andrógenos.

2. Desórdenes en la acción de los andrógenos.

DESÓRDENES DEL DESARROLLO SEXUAL 46,XX (DDS 46,XX)

A: Desórdenes del desarrollo gonadal (ovárico)

1. Disgenesia gonadal.

2. DDS ovotesticular.

3. DDS testicular (p. ej., SRY+, SOX9 (duplicación),

RSOP1 (mutación), entre otros).

B: Exceso de andrógenos

1. Fetal.

2. Fetoplacentario.

3. Materno.

Regulación del Ciclo celular

Regulación del ciclo celular

El conjunto de procesos que ocurren durante el ciclo celular llevan un orden y supervisión estrictos. Señales provenientes del medio y algunos controladores dentro de la célula, se encargan de dirigir el progreso de ésta a través de las distintas fases del ciclo celular. Entonces hablamos de que hay una regulación extracelular y una regulación intracelular.
Regulación intracelular El control interno del ciclo celular está a cargo de proteínas, cuyas acciones podrían resumirse en series de activaciones e inhibiciones de otras proteínas, que son indispensables durante las fases del ciclo. Los principales efectores de esta regulación, son dos: las proteínas que permiten el progreso del ciclo, 1) los complejos cdk-ciclina y las proteínas que las inhiben, 2) dos pequeñas familias de proteínas, las CIP y las INK4.

1) Los complejos cdk-ciclina están compuestos por 2 tipos de proteínas, las cdk (cinasa
dependiente de ciclina) y las ciclinas (que pasan por un ciclo de síntesis y degradación)
. Se conocen seis cdk pero sólo se ha caracterizado la función de cuatro de ellas (cdk 1, 2, 4 y 6) mientras que de las ciclinas sólo se conocen 4 tipos (ciclinas A, B, D y E). La cdk fosforila aminoácidos específicos de algunas proteínas, pero sólo si esta unida a una ciclina. Se conocen 6 distintas combinaciones de cdk-ciclina que actúan en tiempos específicos durante el ciclo 

2) Se sabe que las células sintetizan proteínas inhibidoras de los complejos cdk-ciclinas, que colaboran al control del ciclo celular. Estas proteínas se han agrupado en dos: las proteínas INK4 (inhibidoras de cinasa 4) y las CIP (proteínas inhibidoras de cdk’s). Las INK4, se unen e inhiben sólo los complejos cdk4-ciclina D y cdk6-ciclina D, la única caracterizada es la p16 ( p= fosfoproteína y el número es su peso en kDa). Las CIP se unen e inhiben a todos los complejos que tengan cdk 1, 2, 4 y 6, actualmente se conocen las: p21, p27 y p53.

Las proteínas INK4 y CIP, llamadas en conjuntos inhibidores de cdk (CKI), y algunos factores de transcripción (como el p53) tienen la función de impedir la proliferación celular. La mutación de los genes que las codifican y/o la pérdida de función de estas proteínas, resulta en la pérdida de control sobre el ciclo celular y la incapacidad para detenerlo,
(proliferación celular con errores). Por su acción normal, a los genes que codifican estas proteínas se les denominaron “genes supresores de tumores”. Estas proteínas actúan en diferentes espacios de tiempo, permitiendo o inhibiendo el progreso adecuado del ciclo celular. Esta capacidad de orden, se debe principalmente, a que las proteínas (p.e. las ciclinas). que no se utilizan, son eliminadas por un complejo de degradación llamado ubiquitinaproteasoma


El punto de restricción se encuentra casi al final de G1 se conoce así puesto que si la célula lo pasa se encuentra “comprometida” irreversiblemente a entrar
al ciclo celular, independientemente de lo que suceda en el exterior. Es muy importante entender, que este punto está principalmente controlado por el medio y depende de su capacidad de inducción, el que la célula se comprometa a completar el ciclo celular. Los responsables intracelulares del paso a través de este punto, son los complejos cdk4 y cdk6 –ciclina D, que “liberan” al factor de transcripción E2F de la proteína Rb (proteína del Retinoblastoma), las cdk tienen que fosforilar al Rb para que libere a E2F. La fosforilación de la proteína Rb por las cdk-ciclina, permite la liberación del factor de transcripción E2F
del complejo Rb-E2F. El E2F estimula la síntesis de: cdk2 y ciclina E (necesarios para el progreso de G1 a S), de proteínas necesarias para la síntesis de ADN y de él mismo, inactivando aún más Rb’s y disminuyendo la concentración de p27. La inactivación de Rb es mantenida a lo largo del ciclo por la concentración de distintos complejos cdk-ciclina pero, una vez que las ciclinas se degradan, el Rb es de nuevo activo, y une al E2F

Puntos de control

Los puntos de control son, por así decirlo, pequeños retenes donde se revisan distintas características del medio y de la célula misma, la célula debe estar sana y el medio debe ser lo suficientemente bueno para que se continué el ciclo celular. Pero además de ello, los controladores implicados en estos puntos tienen la capacidad de “llamar” a otros a reparar, cuando por ejemplo el material genético está dañado o a terminar distintos procesos.

Primer punto de control

El primer punto de control, se encuentra justo después del punto de restricción, aún en G1 En general podríamos decir que el primer control se encarga de: 1) revisar las condiciones del medio, buscando factores externos que induzcan el progreso del ciclo celular, 2) revisar que la célula haya crecido lo suficiente y 3) que el material genético esté intacto. 

Fase sin punto de control

La fase S no tiene como tal un punto de control, aun cuando algunos autores los consideran; sin embargo es indispensable la presencia del complejo cdk2-ciclina A para que la síntesis de ADN se lleve a cabo (Fig. 9). Como se explicó antes, durante la
fase S el ADN se replica, para ello es necesario que se arme la “maquinaria” específica. Dentro de ellas hay un conjunto de proteínas conocido como complejo de reconocimiento del origen u ORC que reconocen secuencias bien definidas de bases en el ADN llamadas orígenes de replicación. Durante la fase G1, se forma el ORC, tras el cual otras proteínas
(como cdc6 y mcm) se unen para formar el complejo de prereplicación (pre-RC). El complejo cdk2-ciclina A se encarga de deshacerse de las proteínas del pre-RC y de unir las enzimas necesarias para la replicación (como la ADN polimerasa). Así se asegura que la “maquinaria” de replicación no vuelva a armarse hasta que se haya terminado el ciclo y la replicación sólo ocurra una sola vez.

Segundo punto de control

El segundo punto de control se encuentra al final de G2. Los complejos cdk1- ciclina A y ciclina B permiten el paso a través de este punto. En conjunto la actividad de estos dos complejos se denominó Factor Promotor de la Mitosis (MPF). A grandes rasgos, el segundo punto de control se encarga de revisar: 1) que el material genético se haya duplicado completamente, 2) que el material genético no tenga errores y 3) que el medio extracelular sea adecuado. Se sabe que una vez activado el complejo cdk-ciclina, éste se encarga de llevar a cabo tareas indispensables durante las primeras subfases de la mitosis. En resumen, los complejos cdk1-ciclina A y ciclina B, se encargan de inducir el ensamble del huso mitótico y en parte de asegurarse de que los cromosomas se unan a éste. Se encarga además: de iniciar la condensación del material genético,
activando un grupo de proteínas conocidas como condensinas, de desensamblar la envoltura nuclear fosforilando las láminas nucleares, de armar nuevamente el citoesqueleto celular y de la reorganización del aparato de Golgi y el retículo endoplasmático.
En este punto actúa también la p53, que como ya vimos detecta alteraciones en el ADN y
desencadena a la activación de la CIP p21 encargada de la inhibición de cualquier complejo cdk 1,2, 4 y 6-ciclina.

Tercer punto de control

Este último punto de control se encuentra en la fase M, entre la metafase y la anafase. Se encarga de revisar que todos los cromosomas se hayan unido al huso mitótico. Si detecta que uno de los cinetocoros no se encuentra unido, manda una señal negativa al sistema de control bloqueando la activación de proteínas implicadas en la separación de las cromátidas hermanas. Específicamente inactiva al conjunto APC- cdc20, lo que inhibe la liberación de la separasa, impidiendo que las cromátides hermanas se separen hasta que la señal desaparezca.

Hipertricosis

Hipertricosis congénita generalizada ligada al X

La hipertricosis generalizada congénita ligada al X es un tipo extremadamente poco frecuente de hipertricosis lanuginosa congénita, una enfermedad congénita de la piel, que se caracteriza por un sobrecrecimiento del pelo de todo el cuerpo en varones, y por un sobrecrecimiento del pelo moderado y asimétrico en mujeres. Está asociada con un dismorfismo facial leve (fosas nasales en anteversión, prognatismo moderado) y, en una familia, también estaba asociado con anomalías dentales y sordera. Genes implicados:  SOX3 - SRY-box 3.

Historia La hipertricosis se conoce desde hace siglos y ha dado lugar a mitos como el de los hombres lobo. Muchos de los individuos afectados han sido exhibidos, hasta la actualidad, en circos o carpas, siendo el ruso Theodoro Petrov uno de los más famosos, conocido como “Jo Jo el niño cara de perro” o “Sky Terrier”.

Tratamiento Cuando la hipertricosis es secundaria a algún factor desencadenante, basta con erradicar dicho factor para eliminar el exceso de pelo. Cuando es primaria, el tratamiento es muy difícil y representa un verdadero problema cosmético y psicosocial. Existen varias opciones terapéuticas, una de las más sencillas es maquillar el pelo o decolorarlo con peróxido de hidrógeno al 6%.

Los métodos para eliminar el pelo se dividen en depilatorias y epilatorias. La depilación consiste en eliminar el cabello a partir de algún punto de su eje. La epilación es un proceso que elimina totalmente el eje del pelo. Los métodos epilatorios duran más que los depilatorios, y algunos causan un daño suficiente al folículo que provoca la eliminación del cabello de manera muy prolongada o definitiva. Únicamente la destrucción de las células germinales del pelo, localizadas en la porción permanente del bulbo, suelen provocar la eliminación definitiva del pelo.

Pronóstico Salvo por la presencia de pelo excesivo, en algunos casos hay incremento en la sensación de calor y sudoración. En otros, el problema es únicamente estético y psicosocial. La mayoría de los individuos afectados se encuentran asintomáticos y sin anomalías intelectuales, psicomotoras, del desarrollo o endocrinológicas, por lo que no se requieren estudios de laboratorio o gabinete, más que para descartar otras causas de la hipertricosis. Algunos pacientes con formas hereditarias padecen sordera neurosensorial y/o retraso mental. El consejo genético se brinda para que el paciente y sus familiares conozcan su riesgo relativo, y el apoyo psicológico se brinda a quienes sufren alteraciones psicosociales.

Aspectos geneticos de la diferenciacion gonadal

• La gonada es el unico organo bipotencial
• Su formacion y desarrollo se forma por un linaje de celulas germinales y tres tipos de celulas somaticas
• Los componentes somaticos de soporte de celulas precursoras son las celulas de Seroli en los hombre y las celulas de la granulosa en las mujeres
• Los precursores esteroidogenicos son las celulas de Leydig en el hombre y las celulas de la teca en la mujer
• Las celulas germinales primordiales (CGP) forman las espermatogonias y las ovogonias

FASES

• Sexo genetico cromosomico: determina el sexo y se establece en la fertilizacion
• Sexo gonadal: formacion de ovario o testiculo
• Sexo fenotipico: diferenciacion sexual por hormonas

Las mutaciones de los genes que intervienen en el desarrollo gonadal no son letales 

GENES QUE PARTICIPAN EN EL DESARROLLO DEL TESTICULO

GENES QUE PARTICIPAN EN EL DESARROLLO DEL OVARIO

El síndrome Leopard

El síndrome LEOPARD (SL), o síndrome de Noonan (SN) con lentiginosis múltiple (OMIM 151100) es una enfermedad autosómica dominante caracterizada por lentiginosis mútiple o manchas café con leche, alteraciones electrocardiográficas, hipertelorismo ocular, estenosis pulmonar valvular o miocardiopatía hipertrófica, anomalías genitales, retraso constitucional y sordera (deafness). El SL comparte muchas características con el SN (OMIM 163950), que se caracteriza por la asociación de cardiopatía congénita, talla baja y malformaciones craneofaciales y habitualmente no incluye la lentiginosis múltiple ni la sordera entre sus manifestaciones. Se han identificado mutaciones en el gen PTPN11 en un 50% de los casos de SN y en un 85% de los casos de SL. En este también se han identificado mutaciones en los genes RAF1 y BRAF . 

Aunque no hay datos exactos acerca de su prevalencia, se piensa que el SN está presente en 1/1.000-2.500 recién nacidos vivos, lo que hace suponer que se trata de un trastorno infradiagnosticado. El SL es menos frecuente, y se desconoce su prevalencia exacta al nacimiento. Hasta la fecha se han descrito al menos 200 casos en la literatura médica, y recientemente se ha publicado una revisión amplia de esta entidad. Ambos trastornos tienen una amplia variabilidad fenotípica, lo que dificulta su identificación y correcto diagnóstico y hace del estudio genético una herramienta útil para el diagnóstico diferencial. Asimismo, la dificultad en el diagnóstico estriba en el carácter evolutivo y cambiante de muchas de sus características, lo que hace de la cardiopatía congénita un dato objetivable muy valioso a la hora de identificar el síndrome. 

Presentamos la descripción fenotípica de una serie de pacientes con diagnoóstico de SL, caracterizados mediante estudio genético mutacional de los genes PTPN11, RAF1 y BRAF, y su comparación estadística con una serie amplia de pacientes con otros síndromes neurocardiofaciocutáneos (SNCFC) a su vez caracterizados mediante estudio genético mutacional de los genes PTPN11, SOS1, RAF1, BRAF y HRAS.

Síntomas

LEOPARD corresponde a las siglas en inglés de diferentes problemas (signos y síntomas) de este trastorno:

Lentigos: una gran cantidad de marcas en la piel similares a lunares de color café y negro que afectan principalmente el cuello y la parte superior del pecho, pero que pueden aparecer en todo el cuerpo.
Anomalías de la conducción en una electrocardiografía: problemas con las funciones eléctricas y de bombeo del corazón.
Hipertelorismo ocular: una gran separación entre los ojos.
Estenosis de la válvula pulmonar: estrechamiento de la válvula pulmonar en el corazón, lo que provoca un menor flujo sanguíneo a los pulmones y causa dificultad respiratoria.
Anomalías en los genitales : por ejemplo, testículos no descendidos.
Retraso del crecimiento: esto incluye problemas del crecimiento de los huesos del tórax y la columna vertebral.
Sordera: la hipoacusia puede ir de leve a grave.

Pruebas y exámenes

El proveedor de atención médica llevará a cabo un examen físico y escuchará el corazón con un estetoscopio.

Los exámenes que se pueden hacer incluyen:

ECG y ecocardiograma para revisar el corazón.
Audiometría.
Tomografía computarizada del cerebro.
Radiografía del cráneo.
EEG para revisar las función cerebral.
Análisis de sangre para revisar ciertos niveles hormonales.
Tomar una pequeña muestra de piel para examinarla (biopsia de piel).

Tratamiento

Los síntomas se tratan en la forma apropiada. Se puede necesitar un audífono. Puede ser necesaria la hormonoterapia en el momento esperado de la pubertad para provocar los cambios normales de esta etapa.

El láser, la criocirugía (congelamiento) o las cremas blanqueadores pueden ayudar a aclarar algunos de los lunares cafés de la piel.

BASES MOLECULARES DE CÁNCER

ONCOGEN: Los oncogenes son versiones mutantes de genes normales (llamados proto-oncogenes), que dirigen la proliferación celular. Las diferencias entre oncogenes y genes normales pueden ser muy tenues. La proteína mutante que un oncogene codifica puede diferir de la versión sana por un solo aminoácido. Pero esta simple alteración puede cambiar radicalmente la función de la proteína. La mutación más común, causante de cáncer, ocurre en el gene ras.

GEN SUPRESOR DE TUMOR: Tipo de gen que elabora una proteína que se llama proteína supresora de tumores, la cual ayuda a controlar el crecimiento celular. Las mutaciones (cambios en el ADN) en genes supresores de tumores pueden conducir al cáncer. También se llama antioncogén.

GENES DE REPARACIÓN DEL DNA: Los genes que reparan el DNA no contribuyen directamente al crecimiento ni a la proliferación de las células. Actúan de manera indirecta, corrigiendo los errores que se producen espontáneamente en el DNA durante la división celular, o que son consecuencia de la exposición a productos químicos mutágenos o a la radiación. Los pacientes con cáncer de colon hereditario sin poliposis nacen con una copia defectuosa de uno de varios genes de la reparación del DNA. Estas personas desarrollan carcinomas del ciego o del colon proximal sin formar pólipos adenomatosos en el estadio preneoplásico.

Los genes afectados, entre ellos hMSH2 y hMLH1, intervienen en la reparación del DNA desacoplado. Cuando los errores del acoplamiento del DNA se acumulan en los protooncogenes y en los genes supresores del cáncer, terminan por aparecer carcinomas. Los pacientes con xeroderma pigmentosum desarrollan cánceres de piel a consecuencia de los efectos mutágenos de la luz UV. En estas personas, existen mutaciones de los genes de reparación de la escisión de los nucleótidos necesarios para corregir la formación de dímeros de pirimidina, producidos por la exposición a la luz UV. Otros síndromes de reparación defectuosa del DNA y susceptibilidad al desarrollo de cáncer son el síndrome de Bloom, la anemia de Fanconi y la ataxia telangiectasia.

HIPÓTESIS DE KNUDSON: La teoría de Knudson se basó en la observación de 48 casos de retinoblastoma, un tumor maligno de retina. En el año 1971, Knudson desarrolló su teoría de two-hits, basándose en la observación de que los casos de retinoblastoma hereditario presentaban una edad de aparición mucho más temprana que los casos esporádicos (casos únicos sin antecedentes familiares). Según la hipótesis de Knudson, la enfermedad está causada por dos eventos mutacionales, two-hits, que afectarían a las dos copias del gen causante de la enfermedad. En la forma hereditaria, una mutación (alteración en la información genética) se encontraría en la línea germinal, transmitiéndose de generación en generación y confiriendo a los portadores una susceptibilidad muy alta a padecer el cáncer. Esta susceptibilidad se heredaría de forma autosómica dominante, es decir, un gen anormal de uno de los padres sería suficiente para causar la susceptibilidad a sufrir la enfermedad, aunque la segunda copia del gen del otro progenitor fuera normal. La segunda copia se alteraría a nivel somático, en este caso la retina, y es entonces cuando se produciría el tumor. En las formas no hereditarias, ambas mutaciones ocurrirían a nivel somático.

ciclo celular

CICLO CELULAR

De acuerdo a la teoría celular establecida por el biólogo alemán Rudolf Virchoff en el siglo XIX, “las células sólo provienen de células”. Las células existentes se dividen a través de una serie ordenada de pasos denominados ciclo celular; en el la célula aumenta su tamaño, el número de componentes intracelulares (proteínas y organelos), duplica su material genético y finalmente se divide El ciclo celular se divide en dos fases

1) Interfase, 

que consta de:
• Fase de síntesis (S): En esta etapa la célula duplica su material genético para pasarle una
copia completa del genoma a cada una de sus células hijas.
• Fase G1 y G2 (intervalo): Entre la fase S y M de cada ciclo hay dos fases denominadas
intervalo en las cuales la célula esta muy activa metabolicamente, lo cual le permite
incrementar su tamaño (aumentando el número de proteínas y organelos), de lo contrario las
células se harían más pequeñas con cada división.

2) Fase M

Mitosis (M): En esta fase se reparte a las células hijas el material genético duplicado, a través de la segregación de los cromosomas. La fase M, para su estudio se divide en:

• Profase: En esta etapa los cromosomas (constituidos de dos cromátidas hermanas) se condensan en el núcleo, mientras en el citoplasma se comienza a ensamblar el huso mitótico entre los centrosomas.

• Metafase: Comienza con el rompimiento de la membrana nuclear, de esta manera los cromosomas se pueden unir al huso mitótico (mediante los cinetocoros). Una vez
unidos los cromosomas estos se alinean en el ecuador de la célula.

• Anafase: Se produce la separación de las cromátidas hermanas, las cuales dan lugar
a dos cromosomas hijos, los cuales migran hacia polos opuestos de la célula.

• Telofase: Aquí ambos juegos de cromosomas llegan a los polos de la célula y adoptan una estructura menos densa, posteriormente se forma nuevamente lanenvoltura nuclear. Al finalizar esta fase, la división del citoplasma y sus contenidos comienza con la formación de un anillo contráctil.

• Citocinesis: Finalmente se divide la célula mediante el anillo contráctil de actina y  miosina, produciendo dos células hijas cada una con un juego completo de cromosomas.

Cuando ya no se requieren más células, estas entran en un estado denominado G0, en el cual abandonan el ciclo celular y entran en un periodo de latencia, lo cual no significa que entren en reposo ya que éstas células presentan un metabolismo activo, pues si estas células reciben el estimulo adecuado abandonan el estado G0 y entran al G1. Algunas poblaciones celulares altamente especializadas como las fibras musculares o neuronas al entrar en estado G0 abandonan indefinidamente el ciclo celular.

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Mutaciones inestables por repeticiones de tripletes

Mutaciones inestables por repeticiones de tripletes o expansiones con repeticiones inestables

Definicion: transtornos por una expansion en el interior de un gen o de un segmento del DNA que tiene unidades repetidas de 30 o mas nucleotidos que son adyacentes unos con otros. Puede ser:

-CAG

-CCG

-CTG

Caracteristicas

Los genes asociados a estas enfermedades presentan alelos normales que son polimórficos

Transmision de un gen en cada generacion el numero de repeticiones aumenta que sobrepasa el rango polimorfico que causa alteraciones en la expresion y funcion del gen

Las expansiones pueden deberse a  un tipo de error en la repeticiones del DNA (emparejamiento incorrecto con deslizamiento)

Tipo 1

Enfermedad de Huntington

Atrofia muscular espinal

Ataxia espinocerebelar 1 y 2

Tipo 2

Distrofia miotonica

Ataxia de Friederich

Sindrome de cromosoma x fragil

Clasificacion

• Clase 1: Enfermedades debidas a la expansión de repeticiones no codificantes que causan una pérdida de función proteica al alterar la transcripción del preRNA por parte del gen afectado. Ejemplos: síndrome del cromosoma X frágil y ataxia de Friedreich.

• Clase 2: Enfermedades debidas a expansiones de repeticiones no codificantes que confieren propiedades nuevas al RNA. Ejemplos: distrofias miotónicas 1 y 2, síndrome de temblor/ataxia asociados al cromosoma X frágil.

• Clase 3: Enfermedades debidas a la expansión repetitiva de un codón (ejemplo CAG para la glutamina) que confieren propiedades nuevas a la proteína afectada. Ejemplos: enfermedad de Huntington, ataxias espinocerebelosas.

MELAS

MELAS

El síndrome MELAS (miopatía, encefalopatía, acidosis láctica y episodios semejantes a apoplejías) es un trastorno neurodegenerativo progresivo caracterizado por episodios agudos neurológicos comparables a la apoplejía, asociados a la hiperlactatemia y la miopatía mitocondrial. 
Se desconoce la prevalencia exacta de la enfermedad. Los pacientes generalmente se presentan durante la infancia o la edad adulta temprana con crisis agudas, que pueden estar desencadenadas por una infección o por el ejercicio físico. Estas crisis asocian cefaleas con vómitos y, en ocasiones, signos de pseudoapoplejía, como confusión, hemiparesia y hemianopsia. A menudo se producen en pacientes con síntomas crónicos como debilidad muscular, sordera, diabetes, baja estatura, miocardiopatía, retraso en el desarrollo, pérdidas de memoria o trastornos de atención. 
La enfermedad está causada por mutaciones en el ADN mitocondrial. Se han identificado al menos 10 mutaciones diferentes, pero el 80 % de los casos se deben a la mutación 3243A> G en el gen del ARNt de leucina. Así pues, se suele mencionar esta mutación con el nombre de mutación de MELAS a pesar de su asociación con diversos cuadros clínicos: su prevalencia en la población general en Europa se ha estimado en 1/6 250. La mutación 3271T> C del gen ARNt Leu se asocia con el síndrome en un 7,5 % de los pacientes. 
El diagnóstico del síndrome MELAS se basa en el cuadro clínico y en la resonancia magnética nuclear cerebral. La RM puede revelar muchas lesiones hiperintensas en T2 en sustancia cerebral gris y blanca, mientras que la tomografía computarizada muestra atrofia cerebral y calcificación de los ganglios basales. En ellas se observa que las lesiones no se limitan a los territorios vasculares y por lo tanto que los episodios agudos no son apoplejías típicas. La acumulación anómala de lactato en sangre es frecuente y casi constante en el líquido cefalorraquídeo. La biopsia muscular es anómala en aproximadamente el 85 % de los pacientes. El análisis de la actividad de la cadena respiratoria muscular puede revelar una deficiencia del complejo I o una deficiencia combinada de los complejos I y IV. La identificación de la mutación causal debe tener en cuenta la heteroplasmia constante, es decir, su coexistencia con una población residual de ADN mitocondrial de tipo salvaje. La proporción de las mutaciones puede variar considerablemente entre los tejidos, pero con frecuencia es muy alta y por lo tanto pueden ser investigadas en sangre. 

En el síndrome MELAS es muy difícil el asesoramiento genético debido a la heteroplasmia. Las mutaciones en el ADN mitocondrial se transmiten por herencia materna, de modo que un hombre afectado no puede transmitir la enfermedad. La mutación se transmite a lo largo de la línea materna, pero su proporción es esencialmente impredecible. Aunque proporciones más altas de la mutación en la sangre de la madre tienen como resultado un mayor riesgo de dar a luz un niño con un fenotipo grave, hay muchos ejemplos de segregación extrema de la mutación de la madre al niño, que impiden una orientación genética adecuada genética a nivel individual. La heterogeneidad de las posibilidades en las proporciones de la mutación entre los tejidos dificulta teóricamente el diagnóstico prenatal. Se han realizado muy pocos ensayos clínicos adecuados con pacientes con MELAS. En un análisis reciente se ha encontrado que el dicloroacetato tiene efectos negativos a medio plazo. La evolución espontánea de la enfermedad con crisis agudas, remisión y recurrencia hace que sea difícil evaluar la mejoría clínica observada en algunos pacientes con MELAS sometidos a tratamientos de apoyo o los efectos perniciosos de tratamientos como el ácido valproico. El pronóstico del síndrome MELAS es desfavorable. Los pacientes pueden morir durante un episodio de apoplejía y a menudo desarrollan deterioro mental, pérdida de visión y audición y miopatías graves.

ADN MITOCONDRIAL

El ADN mitocondrial es una molécula bicatenaria y circular. En los humanos tiene un tamaño de aproximadamente 16.569 pares de bases. Tiene un pequeño número de genes: 37 genes que codifican elementos relacionados con la cadena de producción de energía, frente a los 20.000-25.000 genes totales que se encuentran en el genoma celular. Se organiza en nucleoides que contienen entre 5 y 7 cromosomas cada uno.

El ADN mitocondrial, como el resto de material genético, se transmite a las células hijas.

cada célula tiene un número variable de mitocondrias, y cada mitocondria un número variable de copias de su genoma. Este ADN está en replicación constante, y las mitocondrias se dividen independientemente del ciclo y del tipo celular. Además, cuando la célula eucariota va a dividirse las mitocondrias están repartidas aleatoriamente por el citoplasma, haciendo que las dos células hijas hereden cantidades distintas de mitocondrias. Todo esto significa que cualquier pareja de células del cuerpo tenga un número diferente de copias del genoma mitocondrial.

Otro factor importante es que las mitocondrias se heredan de la madre. Cuando el óvulo y el espermatozoide se juntan en la fecundación, las defensas del primero destruyen las pocas mitocondrias del segundo. Es decir, el genoma mitocondrial del padre no se transmite, y todas las copias son de origen materno.

Hay varios factores que hacen que el genoma mitocondrial mute con mayor frecuencia. Para empezar, está en replicación constante, así que solo por números ya hay una mayor probabilidad de que haya un error en la replicación. Al mismo tiempo, al ser la mitocondria el orgánulo respiratorio, su ADN está en contacto constante con compuestos de oxígeno muy tóxicos que pueden alterar su estructura (las llamadas “especies reactivas de oxígeno” o ROS). Algunas de las mutaciones resultantes pueden provocar enfermedades.

Hay descritas unas 150 mutaciones del genoma mitocondrial que acaban en enfermedad. Como este genoma solo codifica para 13 proteínas implicadas en la producción de energía (ya que la bacteria endocitada cedió gran parte de su ADN al núcleo celular), estas enfermedades tendrán que ver con esa función. Los tejidos afectados suelen ser los que más energía utilizan: músculos, cerebro, corazón, hígado y riñones. Algunos ejemplos son:

• Neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON): pérdida bilateral de la visión central causada por una atrofia del nervio óptico. También pueden aparecer trastornos en el sistema circulatorio, en el sistema nervioso periférico y en el cerebelo.
• Síndrome de epilepsia mioclónica con fibras rojo-rasgadas (MERRF): epilepsia, convulsiones generalizadas y miopatía. También puede aparecer demencia, sordera, atrofia óptica, fallo respiratorio o cardiomiopatía.
• Diabetes de herencia materna con sordera: diferente de los dos tipos más frecuentes de diabetes. El nombre lo dice todo.