BASES MOLECULARES DE CÁNCER

ONCOGEN: Los oncogenes son versiones mutantes de genes normales (llamados proto-oncogenes), que dirigen la proliferación celular. Las diferencias entre oncogenes y genes normales pueden ser muy tenues. La proteína mutante que un oncogene codifica puede diferir de la versión sana por un solo aminoácido. Pero esta simple alteración puede cambiar radicalmente la función de la proteína. La mutación más común, causante de cáncer, ocurre en el gene ras.

GEN SUPRESOR DE TUMOR: Tipo de gen que elabora una proteína que se llama proteína supresora de tumores, la cual ayuda a controlar el crecimiento celular. Las mutaciones (cambios en el ADN) en genes supresores de tumores pueden conducir al cáncer. También se llama antioncogén.

GENES DE REPARACIÓN DEL DNA: Los genes que reparan el DNA no contribuyen directamente al crecimiento ni a la proliferación de las células. Actúan de manera indirecta, corrigiendo los errores que se producen espontáneamente en el DNA durante la división celular, o que son consecuencia de la exposición a productos químicos mutágenos o a la radiación. Los pacientes con cáncer de colon hereditario sin poliposis nacen con una copia defectuosa de uno de varios genes de la reparación del DNA. Estas personas desarrollan carcinomas del ciego o del colon proximal sin formar pólipos adenomatosos en el estadio preneoplásico.

Los genes afectados, entre ellos hMSH2 y hMLH1, intervienen en la reparación del DNA desacoplado. Cuando los errores del acoplamiento del DNA se acumulan en los protooncogenes y en los genes supresores del cáncer, terminan por aparecer carcinomas. Los pacientes con xeroderma pigmentosum desarrollan cánceres de piel a consecuencia de los efectos mutágenos de la luz UV. En estas personas, existen mutaciones de los genes de reparación de la escisión de los nucleótidos necesarios para corregir la formación de dímeros de pirimidina, producidos por la exposición a la luz UV. Otros síndromes de reparación defectuosa del DNA y susceptibilidad al desarrollo de cáncer son el síndrome de Bloom, la anemia de Fanconi y la ataxia telangiectasia.

HIPÓTESIS DE KNUDSON: La teoría de Knudson se basó en la observación de 48 casos de retinoblastoma, un tumor maligno de retina. En el año 1971, Knudson desarrolló su teoría de two-hits, basándose en la observación de que los casos de retinoblastoma hereditario presentaban una edad de aparición mucho más temprana que los casos esporádicos (casos únicos sin antecedentes familiares). Según la hipótesis de Knudson, la enfermedad está causada por dos eventos mutacionales, two-hits, que afectarían a las dos copias del gen causante de la enfermedad. En la forma hereditaria, una mutación (alteración en la información genética) se encontraría en la línea germinal, transmitiéndose de generación en generación y confiriendo a los portadores una susceptibilidad muy alta a padecer el cáncer. Esta susceptibilidad se heredaría de forma autosómica dominante, es decir, un gen anormal de uno de los padres sería suficiente para causar la susceptibilidad a sufrir la enfermedad, aunque la segunda copia del gen del otro progenitor fuera normal. La segunda copia se alteraría a nivel somático, en este caso la retina, y es entonces cuando se produciría el tumor. En las formas no hereditarias, ambas mutaciones ocurrirían a nivel somático.