Sindrome del varon xx

El síndrome del varón con cariotipo 46 XX o reversión sexual XX o trastorno testicular del desarrollo sexual 46 XX es una enfermedad rara. Es un trastorno de la diferenciación sexual en el que existe discordancia entre el sexo cromosómico (femenino), y el fenotipo y el gonadal que son masculinos. Los varones 46XX pueden dividirse en dos categorías: los que tienen cantidades variables de secuencias del cromosoma Y, y los que no las presentan, que constituyen tan solo el 10% de los casos. Los portadores de secuencias del cromosoma Y tienen el gen SRY en uno de sus cromosomas X. Si el espermatozoide portador del cromosoma X con el gen SRY fecunda, se constituirá un embrión 46 XX con gen SRY, la gónada fetal producirá hormona antimulleriana, que inducirá la diferenciación masculina de los genitales externos. Se cree que el gen SRY codifica el llamado factor determinante de la diferenciación testicular, cuya presencia y expresión son necesarias para inactivar las señales de diferenciación sexual femenina y activar la diferenciación sexual masculina.

Se han descrito tres grupos según el fenotipo: varones con fenotipo masculino normal, varones con genitales ambiguos y hermafroditas verdaderos

Aparece en uno de cada 20.000-25.000 recién nacidos varones

La mayoría presentan fenotipo masculino, testículos pequeños, azoospermia, infertilidad ginecomastia  y menos frecuentemente, talla baja, criptorquidia e hipospadias.

El diagnóstico se basa en el cariotipo, en el que se identifica incongruencia entre el sexo cromosómico, el fenotípico y gonadal

Hermafroditismo

Hermafroditismo Verdadero

Los trastornos de la diferenciación sexual se agrupan en tres categorías: pseudohermafroditismo masculino, pseudohermafroditismo femenino y hermafroditismo verdadero. Cada uno comprende un amplio espectro de síndromes  ymanifestaciones clínicas. El hermafroditismo verdadero da cuenta de menos de 10 % de los casos de diferenciación sexual anormal y es el más raro.Se presenta en uno de cada 20 mil recién nacidos y se conocen más de 400 casos en la literatura. Aunque se han informado casos familiares, la mayoría es esporádico

El hermafroditismo verdadero se caracterizapor tejido gonadal ovárico y testicular en unamisma persona. Las gónadas pueden encontrarse en cualquiera de las siguientes combinaciones:

a)un testículo y un ovario
b) cualquier gónaday un ovotestes
c) dos ovotestes.

Un ovotestes y un ovario es la combinación más común y confrecuencia las gónadas tienen una localización anatómica anormal. El cariotipo 46, XX es el másfrecuente (60 %), el 46, XY se observa en 7 % y 33 % corresponde a un mosaico.


Los pacientes con hermafroditismo verdadero no presentan malformaciones en otros órganos y sistemas, desarrollan inteligencia normal y en general tienen una buena expectativa de vida, aunque tienen 2.6 % de riesgo de desarrollar neoplasias gonadales. La reciente identificación de genes en el cromosoma Y que determinan un desarrollo embrionario masculino hacen que el estudio molecular del cromosoma Y sea fundamental en el diagnóstico del hermafroditismo verdadero. 

Síndrome de Treacher-Collins

Síndrome de Treacher-Collins

El síndrome de Treacher-Collins es un trastorno congénito del desarrollo craneofacial caracterizado por una displasia otomandibular simétrica bilateral sin anomalías de las extremidades, asociado a diversas anomalías de cabeza y cuello.

Epidemiología

Se estima una incidencia anual al nacimiento de 1/50.000 nacidos vivos.

Descripción clínica

Los niños presentan un dismorfismo facial característico, con hipoplasia simétrica y bilateral de los huesos malares y del reborde infraorbitario (80% de los casos) y de la mandíbula (78%) (retrognatia, retrogenia), que comporta una mal oclusión dental, caracterizada con frecuencia por una apertognatia anterior (también llamada ''mordida abierta''). Principalmente, se observa una hipoplasia de tejidos blandos a nivel del hueso malar, del reborde orbitario inferior y de la mejilla. También se observan anomalías en la articulación temporomandibular que conllevan una limitación de la apertura bucal de gravedad variable, oblicuidad antimongoloide de las fisuras palpebrales (89%) y coloboma del párpado inferior en el punto de encuentro entre el tercio externo y medio (69%), con ausencia de pestañas en el tercio externo del párpado inferior. El paladar es ojival, y ocasionalmente se observa paladar hendido (28%). A menudo (60%) se dan anomalías del oído externo, como microtia o anotia, atresia del conducto auditivo externo, y anomalías de la cadena de huesecillos, que causan una pérdida de audición. La inteligencia es generalmente normal. Durante los primeros años de vida, pueden manifestarse dificultades respiratorias y de nutrición debido a la estrechez de las vías respiratorias altas y a la apertura limitada de la boca. Otros síntomas menos comunes son: encondromas y/o fístulas pretragales, anomalías de la columna y cardiopatías y fisuras comisurales bilaterales.

Etiología

El síndrome está causado por mutaciones en el gen TCOF1 (5q32-q33.1) que codifica para la fosfoproteína nucleolar Treacle, o en los genes POLR1C (6p21.1) o POLR1D (13q12.2), que codifican para las subunidades I y III de las ARN polimerasas.

Diagnóstico prenatal

El diagnóstico prenatal es posible mediante el análisis molecular de muestras de vellosidades coriónicas (CVS). Una ecografía prenatal puede revelar el síndrome al mostrar un típico dismorfismo facial con anomalías del oído bilaterales.

Consejo genético

La transmisión es autosómica dominante con un 90% de penetrancia y expresividad variable, incluso entre afectados pertenecientes a la misma familia. Las mutaciones en el gen POLR1C se heredan de forma autosómica recesiva. 

Manejo y tratamiento

El manejo es multidisciplinar. En caso de insuficiencia respiratoria postnatal, deben considerarse una traqueotomía, una ventilación no invasiva (VNI) o una distracción mandibular. La cirugía plástica y maxilofacial permite corregir: hipoplasia de tejido blando (remodelación facial con lipoestructura), hipoplasia ósea (distracción quirúrgica del hueso, injertos óseos), coloboma del párpado y paladar hendido (reparación quirúrgica). El tratamiento de la limitación de la apertura bucal es muy complicado. Se necesita cirugía otorrinolaringológica especializada para las anomalías del oído medio (cirugía funcional) y del oído externo (reconstrucción auricular). El manejo de los problemas de audición debe ser precoz (prótesis acústicas y cirugía funcional) para favorecer un desarrollo normal.

Pronóstico

El pronóstico de las formas moderadas de la enfermedad es favorable con un tratamiento adecuado.

DIFERENCIACIÓN SEXUAL

La determinación del sexo genético tiene lugar en el momento de la fecundación, mientras que la diferenciación de los sexos gonadal y genital se produce durante periodos críticos de la vida fetal. Sus etapas, su regulación génica y las proteínas y esteroides implicados en la diferenciación sexual han sido objeto de numerosos estudios a lo largo de la segunda mitad del siglo XX; sin embargo, prosiguen las investigaciones a principios del siglo XXI. Cada etapa está sujeta a posibles alteraciones que pueden condicionar anomalías en todos o en alguno de los tres niveles de diferenciación sexual: el cromosómico, el gonadal o el genital, dando lugar a los denominados “trastornos o anomalías de la diferenciación sexual”. Cuando estos comportan una diferenciación genital externa ambigua o discordante con el sexo genético o gonadal, pueden ser denominadas “estados intersexuales”.

ALTERACIONES EN LA NORMAL DIFERENCIACIÓN SEXUAL Y CLASIFICACIÓN DE LAS CORRESPONDIENTES ANOMALÍAS.

Las anomalías de la diferenciación sexual (ADS), comporten o no un “estado intersexual”, han sido clasificadas de diversas formas. En este artículo seguimos la clasificación derivada del consenso internacional alcanzado en el año 20063 sobre nomenclatura y clasificación. Esta primera clasificación está basada en el cariotipo, de modo que se distinguen tres grandes tipos de ADS: cuando existen anomalías en los cromosomas sexuales, cuando el cariotipo es femenino 46,XX y finalmente cuando el cariotipo es masculino 46,XY. Es importante recalcar que en este consenso han desaparecido varios términos anteriormente utilizados: “hermafroditismo verdadero” ha sido sustituído por “quimera o ADS ovotesticular”, el “pseudohermafroditismo femenino” por “ADS 46,XX” y el “pseudohermafroditismo masculino” por “ADS 46,XY”. A su vez, las ADS con cariotipo 46,XX se subclasifican, según las etiologías en anomalías del desarrollo ovárico, cuando ha existido una virilización por la presencia de un exceso de andrógenos durante la vida fetal con las diferentes etiologías y finalmente algunas malformaciones múltiples. Las ADS con cariotipo 46,XY se clasifican también según las etiologías en anomalías primarias del desarrollo testicular con los diferentes genes implicados hasta ahora conocidos, las anomalías de la síntesis o de la acción de los andrógenos con los diferentes genes implicados, las anomalías de la síntesis o de la acción del factor inhibidor de los conductos de Müller, otros síndromes que asocian malformaciones múltiples y finalmente se mencionan el hipospadias aislado y la criptorquidia.

Anomalías de la diferenciación sexual (ADS) con cariotipo 46,XX 

La clasificación actual de las anomalías de la diferenciación sexual (ADS) que se acompañan de cariotipo 46,XX. El primer apartado incluye todas las posibles anomalías de diferenciación de la gonada femenina, el ovario, mientras que en el segundo se presentan todas las causas de virilización de los genitales femeninos cuando la gonada presenta una diferenciación normal en ovario y el tercer apartado incluye malformaciones urogenitales múltiples que simulan una virilización. En la tabla 4 se resumen las anomalías de la diferenciación sexual (ADS) de causa monogénica o cromosómica conocida con sus características fenotípicas y bioquímicas, entre ellas las que llevan el cariotipo 46,XX. Las características clínicas, bioquímicas y moleculares y el tratamiento de la forma más frecuente (la hiperplasia suprarrenal congénita, HSC) pueden ser revisados en las referencias 2 y 4, así como en el Protocolo correspondiente a la HSC. 

Anomalías de la diferenciación sexual (ADS) con cariotipo 46,XY 

La clasificación actual de las anomalías de la diferenciación sexual (ADS) que se acompañan de cariotipo 46,XY. El primer apartado incluye las anomalías de diferenciación de la gonada masculina, el testículo, en el segundo se presentan las anomalías en la síntesis o en la acción de los andrógenos, en el tercero las anomalías de síntesis o de acción del factor inhibidor de los conductos de Müller (MIF) y en el cuarto se clasifican síndromes malformativos aislados o complejos.

Esteroidogenesis

Producción de esteroides en la etapa fetal: la esteroidogénesis se refiere al proceso por el cual el acetato, colesterol, esteroides precursores o ambos son biotransformados a esteroides

Producción de esteroides en la suprarrenal fetal: la suprarrenal fetal tiene tres zonas definidas: 1) interna o fetal, 2) de transición y 3) externa, que producen sulfato de dehidroepiandrosterona, cortisol y aldosterona

El mecanismo de regulación del eje hipotálamo- hipófisis-suprarrenal del feto humano  es similar a ladel adulto. Las deficiencias enzimáticas tienen como resultado la producción insuficiente de esteroides

Producción de esteroides por el testículo fetal: as células de Leydig se diferencian entre las semanas 8 y 10 de gestación y expresan un receptor  para la hormona gonadotropina coriónica humana (hCG)  y hormona luteinizante (LH) en la vida posnatal que favorecen la proliferación celular y la producción de testosterona

Mecanismo de acción de los esteroides sexuales: testosterona y la DiHidrotestosterona se unen a un receptor proteínico localizado en el citosol. El resultado puede ser la activación o represión de la síntesis de proteínas, dependiendo del tejido

Función de los andrógenos: intervienen en la diferenciación testicular y dirigen la diferenciación y maduración de los caracteres sexuales secundarios.

CLASIFICACIÓN DE LOS DESÓRDENES DEL DESARROLLO SEXUAL DESÓRDENES DEL DESARROLLO SEXUAL POR ANOMALÍAS CROMOSÓ-MICAS

A: DDS 47,XXY (síndrome de Klinefelter y sus variantes).

B: DDS 45,X (síndrome de Turner y sus variantes).

C: DDS 45,X/46,XY (disgenesia gonadal mixta).

D: DDS 46,XX/46,XY (quimerismo).

DESÓRDENES DEL DESARROLLO SEXUAL 46,XY (DDS 46,XY)

A: Desórdenes del desarrollo gonadal (testicular)

1. Disgenesia gonadal completa o parcial (p. ej. SRY(mutación), SOX9 (mutación), SF1 (deleción o mutación),

WT1 (mutación), DHH (mutación), entre otros).

2. DDS ovotesticular.

B: Desórdenes en la síntesis o acción de los andrógenos

1. Desórdenes en la síntesis de andrógenos.

2. Desórdenes en la acción de los andrógenos.

DESÓRDENES DEL DESARROLLO SEXUAL 46,XX (DDS 46,XX)

A: Desórdenes del desarrollo gonadal (ovárico)

1. Disgenesia gonadal.

2. DDS ovotesticular.

3. DDS testicular (p. ej., SRY+, SOX9 (duplicación),

RSOP1 (mutación), entre otros).

B: Exceso de andrógenos

1. Fetal.

2. Fetoplacentario.

3. Materno.

Regulación del Ciclo celular

Regulación del ciclo celular

El conjunto de procesos que ocurren durante el ciclo celular llevan un orden y supervisión estrictos. Señales provenientes del medio y algunos controladores dentro de la célula, se encargan de dirigir el progreso de ésta a través de las distintas fases del ciclo celular. Entonces hablamos de que hay una regulación extracelular y una regulación intracelular.
Regulación intracelular El control interno del ciclo celular está a cargo de proteínas, cuyas acciones podrían resumirse en series de activaciones e inhibiciones de otras proteínas, que son indispensables durante las fases del ciclo. Los principales efectores de esta regulación, son dos: las proteínas que permiten el progreso del ciclo, 1) los complejos cdk-ciclina y las proteínas que las inhiben, 2) dos pequeñas familias de proteínas, las CIP y las INK4.

1) Los complejos cdk-ciclina están compuestos por 2 tipos de proteínas, las cdk (cinasa
dependiente de ciclina) y las ciclinas (que pasan por un ciclo de síntesis y degradación)
. Se conocen seis cdk pero sólo se ha caracterizado la función de cuatro de ellas (cdk 1, 2, 4 y 6) mientras que de las ciclinas sólo se conocen 4 tipos (ciclinas A, B, D y E). La cdk fosforila aminoácidos específicos de algunas proteínas, pero sólo si esta unida a una ciclina. Se conocen 6 distintas combinaciones de cdk-ciclina que actúan en tiempos específicos durante el ciclo 

2) Se sabe que las células sintetizan proteínas inhibidoras de los complejos cdk-ciclinas, que colaboran al control del ciclo celular. Estas proteínas se han agrupado en dos: las proteínas INK4 (inhibidoras de cinasa 4) y las CIP (proteínas inhibidoras de cdk’s). Las INK4, se unen e inhiben sólo los complejos cdk4-ciclina D y cdk6-ciclina D, la única caracterizada es la p16 ( p= fosfoproteína y el número es su peso en kDa). Las CIP se unen e inhiben a todos los complejos que tengan cdk 1, 2, 4 y 6, actualmente se conocen las: p21, p27 y p53.

Las proteínas INK4 y CIP, llamadas en conjuntos inhibidores de cdk (CKI), y algunos factores de transcripción (como el p53) tienen la función de impedir la proliferación celular. La mutación de los genes que las codifican y/o la pérdida de función de estas proteínas, resulta en la pérdida de control sobre el ciclo celular y la incapacidad para detenerlo,
(proliferación celular con errores). Por su acción normal, a los genes que codifican estas proteínas se les denominaron “genes supresores de tumores”. Estas proteínas actúan en diferentes espacios de tiempo, permitiendo o inhibiendo el progreso adecuado del ciclo celular. Esta capacidad de orden, se debe principalmente, a que las proteínas (p.e. las ciclinas). que no se utilizan, son eliminadas por un complejo de degradación llamado ubiquitinaproteasoma


El punto de restricción se encuentra casi al final de G1 se conoce así puesto que si la célula lo pasa se encuentra “comprometida” irreversiblemente a entrar
al ciclo celular, independientemente de lo que suceda en el exterior. Es muy importante entender, que este punto está principalmente controlado por el medio y depende de su capacidad de inducción, el que la célula se comprometa a completar el ciclo celular. Los responsables intracelulares del paso a través de este punto, son los complejos cdk4 y cdk6 –ciclina D, que “liberan” al factor de transcripción E2F de la proteína Rb (proteína del Retinoblastoma), las cdk tienen que fosforilar al Rb para que libere a E2F. La fosforilación de la proteína Rb por las cdk-ciclina, permite la liberación del factor de transcripción E2F
del complejo Rb-E2F. El E2F estimula la síntesis de: cdk2 y ciclina E (necesarios para el progreso de G1 a S), de proteínas necesarias para la síntesis de ADN y de él mismo, inactivando aún más Rb’s y disminuyendo la concentración de p27. La inactivación de Rb es mantenida a lo largo del ciclo por la concentración de distintos complejos cdk-ciclina pero, una vez que las ciclinas se degradan, el Rb es de nuevo activo, y une al E2F

Puntos de control

Los puntos de control son, por así decirlo, pequeños retenes donde se revisan distintas características del medio y de la célula misma, la célula debe estar sana y el medio debe ser lo suficientemente bueno para que se continué el ciclo celular. Pero además de ello, los controladores implicados en estos puntos tienen la capacidad de “llamar” a otros a reparar, cuando por ejemplo el material genético está dañado o a terminar distintos procesos.

Primer punto de control

El primer punto de control, se encuentra justo después del punto de restricción, aún en G1 En general podríamos decir que el primer control se encarga de: 1) revisar las condiciones del medio, buscando factores externos que induzcan el progreso del ciclo celular, 2) revisar que la célula haya crecido lo suficiente y 3) que el material genético esté intacto. 

Fase sin punto de control

La fase S no tiene como tal un punto de control, aun cuando algunos autores los consideran; sin embargo es indispensable la presencia del complejo cdk2-ciclina A para que la síntesis de ADN se lleve a cabo (Fig. 9). Como se explicó antes, durante la
fase S el ADN se replica, para ello es necesario que se arme la “maquinaria” específica. Dentro de ellas hay un conjunto de proteínas conocido como complejo de reconocimiento del origen u ORC que reconocen secuencias bien definidas de bases en el ADN llamadas orígenes de replicación. Durante la fase G1, se forma el ORC, tras el cual otras proteínas
(como cdc6 y mcm) se unen para formar el complejo de prereplicación (pre-RC). El complejo cdk2-ciclina A se encarga de deshacerse de las proteínas del pre-RC y de unir las enzimas necesarias para la replicación (como la ADN polimerasa). Así se asegura que la “maquinaria” de replicación no vuelva a armarse hasta que se haya terminado el ciclo y la replicación sólo ocurra una sola vez.

Segundo punto de control

El segundo punto de control se encuentra al final de G2. Los complejos cdk1- ciclina A y ciclina B permiten el paso a través de este punto. En conjunto la actividad de estos dos complejos se denominó Factor Promotor de la Mitosis (MPF). A grandes rasgos, el segundo punto de control se encarga de revisar: 1) que el material genético se haya duplicado completamente, 2) que el material genético no tenga errores y 3) que el medio extracelular sea adecuado. Se sabe que una vez activado el complejo cdk-ciclina, éste se encarga de llevar a cabo tareas indispensables durante las primeras subfases de la mitosis. En resumen, los complejos cdk1-ciclina A y ciclina B, se encargan de inducir el ensamble del huso mitótico y en parte de asegurarse de que los cromosomas se unan a éste. Se encarga además: de iniciar la condensación del material genético,
activando un grupo de proteínas conocidas como condensinas, de desensamblar la envoltura nuclear fosforilando las láminas nucleares, de armar nuevamente el citoesqueleto celular y de la reorganización del aparato de Golgi y el retículo endoplasmático.
En este punto actúa también la p53, que como ya vimos detecta alteraciones en el ADN y
desencadena a la activación de la CIP p21 encargada de la inhibición de cualquier complejo cdk 1,2, 4 y 6-ciclina.

Tercer punto de control

Este último punto de control se encuentra en la fase M, entre la metafase y la anafase. Se encarga de revisar que todos los cromosomas se hayan unido al huso mitótico. Si detecta que uno de los cinetocoros no se encuentra unido, manda una señal negativa al sistema de control bloqueando la activación de proteínas implicadas en la separación de las cromátidas hermanas. Específicamente inactiva al conjunto APC- cdc20, lo que inhibe la liberación de la separasa, impidiendo que las cromátides hermanas se separen hasta que la señal desaparezca.

Hipertricosis

Hipertricosis congénita generalizada ligada al X

La hipertricosis generalizada congénita ligada al X es un tipo extremadamente poco frecuente de hipertricosis lanuginosa congénita, una enfermedad congénita de la piel, que se caracteriza por un sobrecrecimiento del pelo de todo el cuerpo en varones, y por un sobrecrecimiento del pelo moderado y asimétrico en mujeres. Está asociada con un dismorfismo facial leve (fosas nasales en anteversión, prognatismo moderado) y, en una familia, también estaba asociado con anomalías dentales y sordera. Genes implicados:  SOX3 - SRY-box 3.

Historia La hipertricosis se conoce desde hace siglos y ha dado lugar a mitos como el de los hombres lobo. Muchos de los individuos afectados han sido exhibidos, hasta la actualidad, en circos o carpas, siendo el ruso Theodoro Petrov uno de los más famosos, conocido como “Jo Jo el niño cara de perro” o “Sky Terrier”.

Tratamiento Cuando la hipertricosis es secundaria a algún factor desencadenante, basta con erradicar dicho factor para eliminar el exceso de pelo. Cuando es primaria, el tratamiento es muy difícil y representa un verdadero problema cosmético y psicosocial. Existen varias opciones terapéuticas, una de las más sencillas es maquillar el pelo o decolorarlo con peróxido de hidrógeno al 6%.

Los métodos para eliminar el pelo se dividen en depilatorias y epilatorias. La depilación consiste en eliminar el cabello a partir de algún punto de su eje. La epilación es un proceso que elimina totalmente el eje del pelo. Los métodos epilatorios duran más que los depilatorios, y algunos causan un daño suficiente al folículo que provoca la eliminación del cabello de manera muy prolongada o definitiva. Únicamente la destrucción de las células germinales del pelo, localizadas en la porción permanente del bulbo, suelen provocar la eliminación definitiva del pelo.

Pronóstico Salvo por la presencia de pelo excesivo, en algunos casos hay incremento en la sensación de calor y sudoración. En otros, el problema es únicamente estético y psicosocial. La mayoría de los individuos afectados se encuentran asintomáticos y sin anomalías intelectuales, psicomotoras, del desarrollo o endocrinológicas, por lo que no se requieren estudios de laboratorio o gabinete, más que para descartar otras causas de la hipertricosis. Algunos pacientes con formas hereditarias padecen sordera neurosensorial y/o retraso mental. El consejo genético se brinda para que el paciente y sus familiares conozcan su riesgo relativo, y el apoyo psicológico se brinda a quienes sufren alteraciones psicosociales.